Modern humans have occupied almost all possible environments globally since exiting Africa about 100,000 years ago. Both behavioral and biological adaptations have contributed to their success in surviving the rigors of climatic extremes, including cold, strong ultraviolet radiation, and high altitude. Among these environmental stresses, high-altitude hypoxia is the only condition in which traditional technology is incapable of mediating its effects. Inhabiting at >3,000-m high plateau, the Tibetan population provides a widely studied example of high-altitude adaptation. Yet, the genetic mechanisms underpinning long-term survival in this environmental extreme remain unknown. We performed an analysis of genome-wide sequence variations in Tibetans. In combination with the reported data, we identified strong signals of selective sweep in two hypoxia-related genes, EPAS1 and EGLN1. For these two genes, Tibetans show unusually high divergence from the non-Tibetan lowlanders (Han Chinese and Japanese) and possess high frequencies of many linked sequence variations as reflected by the Tibetan-specific haplotypes. Further analysis in seven Tibetan populations (1,334 individuals) indicates the prevalence of selective sweep across the Himalayan region. The observed indicators of natural selection on EPAS1 and EGLN1 suggest that during the long-term occupation of high-altitude areas, the functional sequence variations for acquiring biological adaptation to high-altitude hypoxia have been enriched in Tibetan populations.

Quantum coherence and quantum correlations are of fundamental and practical significance for the development of quantum mechanics.They are also cornerstones of quantum computation and quantum communication theory. Searching physically meaningful and mathematically rigorous quantifiers of them are long-standing concerns of the community of quantum information science, and various faithful measures have been introduced so far. We review in this paper the measures of discordlike quantum correlations for bipartite and multipartite systems, the measures of quantum coherence for any single quantum system, and their relationship in different settings. Our aim is to provide a full review about the resource theory of quantum coherence, including its application in many-body systems, and the discordlike quantum correlations which were defined based on the various distance measures of states. We discuss the interrelations between quantum coherence and quantum correlations established in an operational way, and the fundamental characteristics of quantum coherence such as their complementarity under different basis sets, their duality with path information of an interference experiment, their distillation and dilution under different operations, and some new viewpoints of the superiority of the quantum algorithms from the perspective of quantum coherence. Additionally, we review properties of geometric quantum correlations and quantum coherence under noisy quantum channels. Finally, the main progresses for the study of quantum correlations and quantum coherence in the relativistic settings are reviewed. All these results provide an overview for the conceptual implications and basic connections of quantum coherence, quantum correlations, and their potential applications in various related subjects of physics.

Significance Fossil evidence shows that red algae (Rhodophyta) are one of the most ancient multicellular lineages. Their ecological, evolutionary, and commercial importance notwithstanding, few red algal nuclear genomes have been sequenced. Our analyses of the Porphyra umbilicalis genome provide insights into how this macrophyte thrives in the stressful intertidal zone and into the basis for its nutritional value as human food. Many of the novel traits (e.g., cytoskeletal organization, calcium signaling pathways) we find encoded in the Porphyra genome are extended to other red algal genomes, and our unexpected findings offer a potential explanation for why the red algae are constrained to small stature relative to other multicellular lineages.

Abstract The Arctic Ocean is being impacted by warming temperatures, increasing freshwater and highly variable ice conditions. The microalgal communities underpinning Arctic marine food webs, once thought to be dominated by diatoms, include a phylogenetically diverse range of small algal species, whose biology remains poorly understood. Here, we present genome sequences of a cryptomonad, a haptophyte, a chrysophyte, and a pelagophyte, isolated from the Arctic water column and ice. Comparing protein family distributions and sequence similarity across a densely-sampled set of algal genomes and transcriptomes, we note striking convergences in the biology of distantly related small Arctic algae, compared to non-Arctic relatives; although this convergence is largely exclusive of Arctic diatoms. Using high-throughput phylogenetic approaches, incorporating environmental sequence data from Tara Oceans, we demonstrate that this convergence was partly explained by horizontal gene transfers (HGT) between Arctic species, in over at least 30 other discrete gene families, and most notably in ice-binding domains (IBD). These Arctic-specific genes have been repeatedly transferred between Arctic algae, and are independent of equivalent HGTs in the Antarctic Southern Ocean. Our data provide insights into the specialized Arctic marine microbiome, and underlines the role of geographically-limited HGT as a driver of environmental adaptation in eukaryotic algae.

Abstract Nitrative stress is a characteristic feature of the pathology of human pulmonary arterial hypertension (PAH). However, the role of nitrative stress in the pathogenesis of obliterative vascular remolding and severe PAH remains largely unclear. Our recent studies identified a novel mouse model ( Egln1 Tie2Cre , Egln1 encoding prolyl hydroxylase 2 [PHD2]) with obliterative vascular remodeling and right heart failure, which provides us an excellent model to study the role of nitrative stress in obliterative vascular remodeling. Here we show that nitrative stress was markedly elevated whereas endothelial Caveolin-1 (Cav1) expression was suppressed in the lungs of Egln1 Tie2Cre mice. Treatment with a superoxide dismutase mimetic, manganese (III) tetrakis (1-methyl-4-pyridyl) porphyrin pentachloride (MnTmPyP, also known as a peroxynitrite scavenger) treatment inhibited obliterative pulmonary vascular remodeling and attenuated severe PAH in Egln1 Tie2Cre mice. Genetic restoration of endothelial Cav1 expression in Egln1 Tie2Cre mice normalized nitrative stress, reduced PAH and improved right heart function. These data suggest that suppression of endothelial Cav1 expression secondary to PHD2 deficiency augments nitrative stress, which contributes to obliterative vascular remodeling and severe PAH. Thus, reactive oxygen/nitrogen species scavenger might have great therapeutic potential for the inhibition of obliterative vascular remodeling and severe PAH.

ABSTRACT Background Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive increase of pulmonary vascular resistance and remodeling that result in right heart hypertrophy and failure. Published studies show that recessive mutations of EIF2AK4 gene (encoding GCN2, General control nonderepressibe 2 kinase) are linked to heritable pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) in patients and EIF2AK4 mutations were also found in PAH patients although very rare. However, the role of GCN2 kinase in the pathogenesis of PAH remains unclear. Methods Eif2ak4 -/- mice with genetic disruption of the kinase domain and GCN2 kinase inhibitor A-92 were employed in animal models of PH including chronic hypoxia-exposed mice and monocrotaline-challenged rats. Human lung endothelial cells (HLMVECs) were used for mechanistic studies. Endothelium-targeted nanoparticles were employed to deliver plasmid DNA to adult mice to knockout Eif2ak4 or overexpress Endothelin-1 (Edn1) selectively in ECs. Results Here we show that loss of GCN2 induced neither spontaneous PVOD nor PH in Eif2ak4 -/- mice but inhibited hypoxia-induced PH evident by reduced right ventricular systolic pressure, right ventricle hypertrophy and pulmonary vascular remodeling. RNA sequencing analysis suggested Edn1 as the downstream target of GCN2. In cultured HLMVECs, GCN2 was phosphorylated and activated in response to hypoxia, mediating hypoxia-induced Edn1 expression via HIF-2α. Restored Edn1 expression in ECs in Gcn2 -deficient mice reversed the reduced phenotype of hypoxia-induced PH. Furthermore, loss of endothelial Eif2ak4 in mice attenuated hypoxia-induced PH. Monocrotaline-induced PH and pulmonary vascular remodeling in rats were inhibited by GCN2 inhibitor A-92 treatment. The clinical relevance of the observation was validated by GCN2 hyperphosphorylation indicative of activation in ECs of pulmonary vascular lesions of PAH patients. Conclusion These studies demonstrate that GCN2 activation by hypoxia mediates pulmonary vascular remodeling and PAH through Edn1. Thus, targeting GCN2 signaling is a promising therapeutic strategy for treatment of PAH in patients without EIF2AK4 loss of function mutations.

Pancreatic β cell functionality, especially glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), is pivotal in diabetes pathophysiology. The impairment of GSIS is not only evident in Type 2 diabetes (T2D) but also during the early stages of Type 1 diabetes (T1D). In addition, enhancing GSIS also holds significant promise for improving the functionality of stem cell-derived β cells (SC- β cells). Addressing this limitation offers new opportunities in cell-based diabetes therapy. To uncover the intricate regulatory mechanisms of insulin secretion, we developed a unique reporter cell line carrying NPY-pHluorin transgene to visualize insulin exocytosis at single-cell level and conducted a genome-wide CRISPR screen using flow cytometry system in NIT-1 cells. Notably, our study identifies alternative splicing (AS) as a pivotal factor in insulin secretion regulation. Employing genetic Sf3b1 knockout - a key component in AS machinery in NIT-1 cells, results in a surprising outcome: increased insulin secretion and improved GSIS. Consistently, using chemical inhibitors such as FR901464 to suppress AS activities, we observed the same phenotype in β cell lines and pancreatic islets. To unravel the underlying mechanisms, we performed comprehensive RNA-seq and alternative splicing-seq analyses in Sf3b1 knockout cell lines and cells treated with AS inhibitor, revealing alterations in genes related to the insulin production machinery and synaptic/exocytic vesicle traffic pathways. Our findings emphasize the significant role of AS in modulating β cell function. This research bridges critical gaps in our current understanding and sets the stage for innovative approaches to address the intricate challenges posed by diabetes. Disclosure S. Wei: None. J. da Silva Pereira: None. A. Lee-Papastavros: None. P. Yi: None.

Introduction & Objective: Pancreatic beta cell neogenesis is a phenomenon whereby new beta cells are generated from other pancreatic progenitor cells. Although human beta-cell neogenesis has been directly observed, questions remain as to exactly how beta-cell neogenesis is controlled and whether it can be induced with unknown genes. Methods: A genome-wide CRISPR screen was employed on the REPB-PANC-1 cells with a human lentiviral genome-wide CRISPR knockout library (GeCKO v2). (Reporter construct: Rat insulin promoter 3.1 (RIP)-EGFP-P2A-Blasticidin-S deaminase (BSD). Statistical analyses were performed by unpaired or paired tests as indicated using the Prism 8 software. Results: We demonstrated that the loss-of-function of a single gene,ALDH3B2, in pancreatic duct cells is sufficient to induce bonafide cell trans-differentiation from human pancreatic duct cells to beta-like cells. The gene expression of ofPDX1, INS, and SLC2A1 were significantly upregulated in the mutant primary pancreatic ductal cells; We demonstrated that the trans-differentiated human pancreatic beta-like cells are responsive to glucose challengein vivo and able to significantly lower blood glucose in diabetic animal models. Conclusion: Overall, our whole study led to the discovery ofALDH3B2 as a beta-cell neogenesis regulator. Our finding was conducted using human pancreatic duct cell lines or primary human pancreatic duct cells, which provides a good basis for translating into future human diabetes therapeutics. Disclosure J. Li: None. P. Yi: None.

Cross-site scripting (XSS) attack has been one of the most dangerous attacks in cyberspace security. Traditional methods essentially discover XSS attack by detecting malicious payloads in requests, which is unable to distinguish blind&random scanning with the attacking reality. Moreover, it also brings tens of thousands of worthless security alerts to administrators, as well as unfriendly experience to users. In this paper, we propose DoubleR, a bi-directional framework which detects both Requests and Responses to discover XSS attacking reality. On the basis of conventional detection of malicious requests, DoubleR collects responses from web server and trains a bagging based PU learning model to determine whether the vulnerability is truly triggered. To validate our proposed framework, experiments are performed on 5 popular Web applications with 11 specified CVE recorded vulnerabilities. Results show that DoubleR effectively distinguishes attacking reality from attacking attempts, reduce the worthless security alarms, and at the same time works well on other web attacks of the same type.

The N-terminal transactivation domain (NTD) of estrogen receptor alpha, a well-known member of the family of intrinsically disordered proteins (IDPs), mediates the receptor's transactivation function to regulate gene expression. However, an accurate molecular dissection of NTD's structure-function relationships remains elusive. Here, using small-angle X-ray scattering (SAXS), nuclear magnetic resonance, circular dichroism, and hydrogen exchange mass spectrometry, we show that NTD adopts an unexpectedly compact, mostly disordered conformation that undergoes structural expansion upon chemical denaturation. By combining SAXS and hydroxyl radical footprinting measurements, we derive ensemble-structures that represent the natively compact and disordered NTD. The resulting contact map for the ensemble reveals that the NTD features metastable regional and long-range contacts, including specific interactions between residues I33 and S118 that pervade the ensemble. Mutation at S118, a known regulatory site via phosphorylation, promotes conformational changes and increases coactivator binding, confirming its important structural contributions. These findings extend our understanding of IDPs' structure and function, and how specific metastable and/or transient structural interactions within an IDP can mediate critical regulatory functions of disordered proteins.