Obesity is a highly heritable disorder but the genetic associations reported to date account for only a small percentage of the inherited variation in body mass index. Two groups report deletions on chromosome16p11.2 that may explain part of the 'missing heritability' in terms of 'high-penetrance' mutations that are rare but when present are very often associated with severe obesity. This is in contrast to more common gene defects that are less closely associated with clinical symptoms. Bochukova et al. identified rare recurrent copy number variants in 300 patients with severe early-onset obesity, caused by deletions involving several genes including SH2B1, known to be involved in leptin and insulin signalling. Many of the patients also suffered neurodevelopmental disorders. Walters et al. identified deletions of at least 593 kilobases on chromosome 16p11.2 in 31 patients with a previously unrecognized type of extreme obesity. The strategy they used to identify the lesion — using small well-phenotyped cohorts of extreme phenotypes with targeted follow-up in genome-wide association studies and population cohorts — shows promise as a means of identifying 'missing heritability' in complex metabolic diseases more generally. Recently, numerous single nucleotide polymorphisms have been identified as being associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component. Here, an association is reported between rare deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and a highly penetrant form of obesity. The strategy used of combining study of extreme phenotypes with targeted follow-up is promising for identifying missing heritability in obesity. Obesity has become a major worldwide challenge to public health, owing to an interaction between the Western ‘obesogenic’ environment and a strong genetic contribution1. Recent extensive genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous single nucleotide polymorphisms associated with obesity, but these loci together account for only a small fraction of the known heritable component1. Thus, the ‘common disease, common variant’ hypothesis is increasingly coming under challenge2. Here we report a highly penetrant form of obesity, initially observed in 31 subjects who were heterozygous for deletions of at least 593 kilobases at 16p11.2 and whose ascertainment included cognitive deficits. Nineteen similar deletions were identified from GWAS data in 16,053 individuals from eight European cohorts. These deletions were absent from healthy non-obese controls and accounted for 0.7% of our morbid obesity cases (body mass index (BMI) ≥ 40 kg m-2 or BMI standard deviation score ≥ 4; P = 6.4 × 10-8, odds ratio 43.0), demonstrating the potential importance in common disease of rare variants with strong effects. This highlights a promising strategy for identifying missing heritability in obesity and other complex traits: cohorts with extreme phenotypes are likely to be enriched for rare variants, thereby improving power for their discovery. Subsequent analysis of the loci so identified may well reveal additional rare variants that further contribute to the missing heritability, as recently reported for SIM1 (ref. 3). The most productive approach may therefore be to combine the ‘power of the extreme’4 in small, well-phenotyped cohorts, with targeted follow-up in case-control and population cohorts.

Abstract The rise of pangenomic molecular assays allowed uncovering complex rearrangements named chromoanagenesis that were hypothesized to result from catastrophic shattering events. Constitutional cases have typically been reported individually preventing identification of common features and uncovering the mechanisms at play. We characterized 20 new chromoanagenesis and discovered yet undescribed features. While literature differentiates chromothripsis and its shattering event repaired through non-homologous end joining from chromoanasynthesis born to aberrant replicative processes, we identified shattered chromosomes repaired through a combination of mechanisms. In particular, three samples present with “rearrangement hubs” comprising a fragmented kilobase-long sequence threaded throughout the rearrangement. To assess the mechanisms at play, we merged our data with those of 20 published constitutional complex chromosomal rearrangement cases. We evaluated if the distribution of their 1032 combined breakpoints was distinctive using bootstrap simulations and found that breakpoints tend to keep away from haplosensitive genes suggesting selective pressure. We then compared their distribution with that of 13,310 and 468 breakpoints of cancer complex chromosomal rearrangements and constitutional simple rearrangement samples, respectively. Both complex rearrangement groups showed breakpoint enrichment in late replicating regions suggesting similar origins for constitutional and cancer cases. Simple rearrangement breakpoints but not complex ones were depleted from lamina-associated domains (LADs), possibly as a consequence of reduced mobility of DNA ends bound to lamina. The enrichment of breakpoints in late-replicating chromatin for both constitutional and cancer chromoanagenesis provides an orthogonal support to the premature chromosome condensation hypothesis that was put forward to explain chromoanagenesis .

Avec l'essor des anticancéreux oraux (AO), les professionnels de santé ont dû adapter leur pratique dans un parcours de soins complexe en oncologie et à la pharmacie à usage intérieur (PUI). Dans notre établissement, plusieurs erreurs signalées nous ont conduit à initier un projet de cartographie des risques. L'objectif est d'identifier les risques les plus critiques afin de prioriser leur sécurisation au travers de la réalisation d'une cartographie des risques du circuit des AO, depuis l'inclusion dans un protocole au suivi du patient au sein des services d'oncologie et de PUI. Cette analyse est réalisée selon la méthode AMDEC (Analyse des modes de défaillances, de leurs effets et de leur criticité). Cette approche consiste à définir les étapes du processus, à identifier les modes de défaillance et leurs effets, à leur attribuer un score de criticité selon 3 paramètres (fréquence, gravité, niveau de maîtrise) et à les hiérarchiser selon 4 niveaux de risques (acceptable, tolérable sous contrôle, indésirable, inacceptable). Des professionnels de santé en oncologie et à la PUI ainsi que l'OMEDIT et la Fédération de cancérologie ont été impliqués dans la réalisation de ce projet. Au total, 22 professionnels des 4 services d'oncologie et des 4 secteurs de la PUI ont participé à cette analyse. Sur les 10 étapes du processus, 135 modes de défaillance sont identifiés, répartis notamment à 15 % sur l'étape de prescription, 27 % sur l'étape de dispensation, 11 % sur l'étape d'administration et 10 % sur l'étape de préparation et d'information patient. Sur les 58 défaillances de la PUI, 38 présentent un niveau de maîtrise excellent et 10, faible ou mauvais. Sur les 77 défaillances en lien avec les 4 services d'oncologie, entre 44 et 66 défaillances ont un niveau de maîtrise excellent et entre 1 et 3 défaillances présentent un niveau de maîtrise faible ou mauvais. Ainsi, sur les 135 défaillances identifiées, 23 défaillances sont évaluées avec une criticité nette indésirable, dont 3 à la PUI. Une défaillance à l'étape de dispensation est ressortie avec une criticité nette inacceptable et n'avait pas de moyen de maîtrise : dispensation d'un hors livret thérapeutique. En oncologie, 10 défaillances communes sont identifiées à risque par au moins 2 services, notamment 2 défaillances sur l'étape de consultation, 3 sur l'étape de prescription et 2 sur l'étape de suivi et information patient : absence d'accès aux antécédents médicaux, signature d'accord de soins, prescription type, logiciel de prescription inadapté, fiche patient et déclaration d'événement indésirable. L'analyse et l'état des lieux des pratiques professionnelles ont permis l'identification des défaillances. Ce travail, certes chronophage, a permis de prioriser 24 défaillances à risque, pour lesquelles un plan d'actions est en cours de définition. Cette démarche s'inscrit dans l'amélioration de la qualité et la sécurité de la prise en charge du patient.