SJ
Sylvie Jaillard
Author with expertise in Genomic Rearrangements and Copy Number Variations
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(100% Open Access)
Cited by:
438
h-index:
27
/
i10-index:
48
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Mirror extreme BMI phenotypes associated with gene dosage at the chromosome 16p11.2 locus

Sébastien Jacquemont et al.Aug 30, 2011
+97
A
Y
S
Underweight and obese phenotypes can both pose health risks. But whereas obesity has been associated with a number of genetic variants, little is known about the genetic basis of underweight. A large-scale screen of data from 28 cytogenetic centres in Europe and North America now shows that being underweight is frequently associated with duplication of a short region on chromosome 16. Deletion of this same chromosomal region has previously been associated with obesity. The observed associated phenotypes are opposites, or mirrors, of those reported in carriers of deletions at this locus, and correlate with changes in transcript levels for genes within the duplication but not within the adjacent regions. The suggestion is that severe obesity and being underweight could have mirror etiologies, possibly through contrasting effects on energy balance. Both obesity and being underweight have been associated with increased mortality1,2. Underweight, defined as a body mass index (BMI) ≤ 18.5 kg per m2 in adults and ≤ −2 standard deviations from the mean in children, is the main sign of a series of heterogeneous clinical conditions including failure to thrive3,4,5, feeding and eating disorder and/or anorexia nervosa6,7. In contrast to obesity, few genetic variants underlying these clinical conditions have been reported8,9. We previously showed that hemizygosity of a ∼600-kilobase (kb) region on the short arm of chromosome 16 causes a highly penetrant form of obesity that is often associated with hyperphagia and intellectual disabilities10. Here we show that the corresponding reciprocal duplication is associated with being underweight. We identified 138 duplication carriers (including 132 novel cases and 108 unrelated carriers) from individuals clinically referred for developmental or intellectual disabilities (DD/ID) or psychiatric disorders, or recruited from population-based cohorts. These carriers show significantly reduced postnatal weight and BMI. Half of the boys younger than five years are underweight with a probable diagnosis of failure to thrive, whereas adult duplication carriers have an 8.3-fold increased risk of being clinically underweight. We observe a trend towards increased severity in males, as well as a depletion of male carriers among non-medically ascertained cases. These features are associated with an unusually high frequency of selective and restrictive eating behaviours and a significant reduction in head circumference. Each of the observed phenotypes is the converse of one reported in carriers of deletions at this locus. The phenotypes correlate with changes in transcript levels for genes mapping within the duplication but not in flanking regions. The reciprocal impact of these 16p11.2 copy-number variants indicates that severe obesity and being underweight could have mirror aetiologies, possibly through contrasting effects on energy balance.
0
Citation432
0
Save
13

The enrichment of breakpoints in late-replicating chromatin provides novel insights into chromoanagenesis mechanisms

Nicolas Chatron et al.Jul 17, 2020
+47
P
G
N
Abstract The rise of pangenomic molecular assays allowed uncovering complex rearrangements named chromoanagenesis that were hypothesized to result from catastrophic shattering events. Constitutional cases have typically been reported individually preventing identification of common features and uncovering the mechanisms at play. We characterized 20 new chromoanagenesis and discovered yet undescribed features. While literature differentiates chromothripsis and its shattering event repaired through non-homologous end joining from chromoanasynthesis born to aberrant replicative processes, we identified shattered chromosomes repaired through a combination of mechanisms. In particular, three samples present with “rearrangement hubs” comprising a fragmented kilobase-long sequence threaded throughout the rearrangement. To assess the mechanisms at play, we merged our data with those of 20 published constitutional complex chromosomal rearrangement cases. We evaluated if the distribution of their 1032 combined breakpoints was distinctive using bootstrap simulations and found that breakpoints tend to keep away from haplosensitive genes suggesting selective pressure. We then compared their distribution with that of 13,310 and 468 breakpoints of cancer complex chromosomal rearrangements and constitutional simple rearrangement samples, respectively. Both complex rearrangement groups showed breakpoint enrichment in late replicating regions suggesting similar origins for constitutional and cancer cases. Simple rearrangement breakpoints but not complex ones were depleted from lamina-associated domains (LADs), possibly as a consequence of reduced mobility of DNA ends bound to lamina. The enrichment of breakpoints in late-replicating chromatin for both constitutional and cancer chromoanagenesis provides an orthogonal support to the premature chromosome condensation hypothesis that was put forward to explain chromoanagenesis .
13
Citation4
0
Save
1

Gene editing is suitable to treat GM1 Gangliosidosis: a proof-of-concept study

Danielle Leclerc et al.Apr 17, 2022
+16
S
B
D
Abstract Ganglioside-monosialic acid (GM1) gangliosidosis, a rare autosomal recessive disorder, is frequently caused by deleterious single nucleotide variants (SNVs) in GLB1 gene. These variants result in reduced β-galactosidase (β-gal) activity, leading to neurodegeneration associated with premature death. Currently, no effective therapy for GM1 gangliosidosis is available. Three ongoing clinical trials aim to deliver a functional copy of the GLB1 gene to stop disease progression. Here, we show that 41% of GLB1 pathogenic SNVs might be cured by adenine base editors (ABEs). Our results demonstrate that ABE efficiently corrects the pathogenic allele in patient-derived fibroblasts, restoring a therapeutic level of β-gal activity. Unbiased off-target DNA analysis did not detect off-target editing activity in treated patient’s cells except a bystander edit without consequences on β-gal activity. Altogether our results suggest that gene editing is an alternative strategy to cure GM1 gangliosidosis, by correcting the root cause of disease and avoiding repetitive adeno-associated virus injections.
1
Citation2
0
Save