COVID-19 can result in severe lung injury. It remained to be determined why diabetic individuals with uncontrolled glucose levels are more prone to develop the severe form of COVID-19. The molecular mechanism underlying SARS-CoV-2 infection and what determines the onset of the cytokine storm found in severe COVID-19 patients are unknown. Monocytes and macrophages are the most enriched immune cell types in the lungs of COVID-19 patients and appear to have a central role in the pathogenicity of the disease. These cells adapt their metabolism upon infection and become highly glycolytic, which facilitates SARS-CoV-2 replication. The infection triggers mitochondrial ROS production, which induces stabilization of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) and consequently promotes glycolysis. HIF-1α-induced changes in monocyte metabolism by SARS-CoV-2 infection directly inhibit T cell response and reduce epithelial cell survival. Targeting HIF-1ɑ may have great therapeutic potential for the development of novel drugs to treat COVID-19.

Although increasing evidence confirms neuropsychiatric manifestations associated mainly with severe COVID-19 infection, long-term neuropsychiatric dysfunction (recently characterized as part of "long COVID-19" syndrome) has been frequently observed after mild infection. We show the spectrum of cerebral impact of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection, ranging from long-term alterations in mildly infected individuals (orbitofrontal cortical atrophy, neurocognitive impairment, excessive fatigue and anxiety symptoms) to severe acute damage confirmed in brain tissue samples extracted from the orbitofrontal region (via endonasal transethmoidal access) from individuals who died of COVID-19. In an independent cohort of 26 individuals who died of COVID-19, we used histopathological signs of brain damage as a guide for possible SARS-CoV-2 brain infection and found that among the 5 individuals who exhibited those signs, all of them had genetic material of the virus in the brain. Brain tissue samples from these five patients also exhibited foci of SARS-CoV-2 infection and replication, particularly in astrocytes. Supporting the hypothesis of astrocyte infection, neural stem cell-derived human astrocytes in vitro are susceptible to SARS-CoV-2 infection through a noncanonical mechanism that involves spike-NRP1 interaction. SARS-CoV-2-infected astrocytes manifested changes in energy metabolism and in key proteins and metabolites used to fuel neurons, as well as in the biogenesis of neurotransmitters. Moreover, human astrocyte infection elicits a secretory phenotype that reduces neuronal viability. Our data support the model in which SARS-CoV-2 reaches the brain, infects astrocytes, and consequently, leads to neuronal death or dysfunction. These deregulated processes could contribute to the structural and functional alterations seen in the brains of COVID-19 patients.

Abstract Visceral adiposity is a risk factor for severe COVID-19, and a link between adipose tissue infection and disease progression has been proposed. Here we demonstrate that SARS-CoV-2 infects human adipose tissue and undergoes productive infection in fat cells. However, susceptibility to infection and the cellular response depends on the anatomical origin of the cells and the viral lineage. Visceral fat cells express more ACE2 and are more susceptible to SARS-CoV-2 infection than their subcutaneous counterparts. SARS-CoV-2 infection leads to inhibition of lipolysis in subcutaneous fat cells, while in visceral fat cells, it results in higher expression of pro-inflammatory cytokines. Viral load and cellular response are attenuated when visceral fat cells are infected with the SARS-CoV-2 gamma variant. A similar degree of cell death occurs 4-days after SARS-CoV-2 infection, regardless of the cell origin or viral lineage. Hence, SARS-CoV-2 infects human fat cells, replicating and altering cell function and viability in a depot- and viral lineage-dependent fashion.

Chikungunya virus (CHIKV) is a mosquito-borne alphavirus that causes acute, subacute, and chronic human arthritogenic diseases and, in rare instances, can lead to neurological complications and death. Here, we combined epidemiological, virological, histopathological, cytokine, molecular dynamics, metabolomic, proteomic, and genomic analyses to investigate viral and host factors that contribute to chikungunya-associated (CHIK) death. Our results indicate that CHIK deaths are associated with multi-organ infection, central nervous system damage, and elevated serum levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines compared with survivors. The histopathologic, metabolite, and proteomic signatures of CHIK deaths reveal hemodynamic disorders and dysregulated immune responses. The CHIKV East-Central-South-African lineage infecting our study population causes both fatal and survival cases. Additionally, CHIKV infection impairs the integrity of the blood-brain barrier, as evidenced by an increase in permeability and altered tight junction protein expression. Overall, our findings improve the understanding of CHIK pathophysiology and the causes of fatal infections.

ABSTRACT ZIKV is a 11Kb positive stranded flavivirus transmitted by infected Aedes aegypti and by sexual intercourse. After a short period of viremia of 5-7 days, the virus is cleared, and infection resolved in 80% of individuals. However, around 27% of the fetuses from pregnant infected mothers may develop several fetal brain and ocular pathology. Here we show that murine and peripheral blood human neutrophils support ZIKV infection and replication both in vitro and in vivo , which may correlate to the facilitation of vertical transmission. ZIKV did not interfere with cell viability, neither induced ROS production nor the release of NETs by infected neutrophils. Also, ZIKV infection of neutrophils did not trigger a pro-inflammatory profile, as evidenced by qPCR and proteomic analysis. Interestingly, ZIKV-infected neutrophils were isolated from the placenta were highly infected. The transference of in vitro ZIKV-infected neutrophils to pregnant female mice favored the transference of viral particles to the fetus. Conversely, neutrophil depletion with monoclonal antibodies reduced fetal viral loads whereas the treatment with recombinant G-CSF has the opposite effect. In summary, although it has already been shown that circulating monocytes harbor ZIKV, to our knowledge, this is the first report demonstrating the role of neutrophils during ZIKV infection, and most important, that it may act as a trojan horse to placental tissue directly impacting the pathogenesis of congenital syndrome.

Abstract The COVID-19 disease caued by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has two characteristics that distinguish it from other viral infections. It affects more severely people with pre-existing comorbidities and viral load peaks prior to the onset of the symptoms. Investigating factors that could contribute to these characteristics, we found increased mTOR signaling and suppressed genes related to autophagy, lysosome, and vesicle fusion in Vero E6 cells infected with SARS-CoV-2. Transcriptomic data mining of bronchoalveolar epithelial cells from severe COVID-19 patients revealed that COVID-19 severity is associated with increased expression of genes related to mTOR signaling and decreased expression of genes related to autophagy, lysosome function, and vesicle fusion. SARS-CoV-2 infection in Vero E6 cells also resulted in virus retention inside the cells and trafficking of virus-bearing vesicles between neighboring cells. Our findings support a scenario where SARS-CoV-2 benefits from compromised autophagic flux and inhibited exocytosis in individuals with chronic hyperactivation of mTOR signaling, which might relate to undetectable proliferation and evasion of the immune system.