Abstract

 The ultravlolet (UV) response of mammalian cells is characterized by a rapid and selective increase in gene expression mediated by AP-1 and NF-_kB. The effect on AP-1 transcriptional activity results, in part, from enhanced phosphorylation of the c-Jun NH₂-terminal activation domain. Here, we describe the molecular cloning and characterization of JNK1, a distant relative of the MAP kinase group that is activated by dual phosphorylation at Thr and Tyr during the UV response. Significantly, Ha-Ras partially activates JNK1 and potentiates the activation caused by UV. JNK1 binds to the c-Jun transactivation domain and phosphorylates it on Ser-63 and Ser-73. Thus, JNK1 is a component of a novel signal transduction pathway that is activated by oncoproteins and UV irradiation. These properties indicate that JNK1 activation may play an important role in tumor promotion.

Treatment of cells with pro-inflammatory cytokines or ultraviolet radiation causes activation of the c-Jun NH 2 -terminal protein kinase (JNK). Activating transcription factor-2 (ATF2) was found to be a target of the JNK signal transduction pathway. ATF2 was phosphorylated by JNK on two closely spaced threonine residues within the NH 2 -terminal activation domain. The replacement of these phosphorylation sites with alanine inhibited the transcriptional activity of ATF2. These mutations also inhibited ATF2-stimulated gene expression mediated by the retinoblastoma (Rb) tumor suppressor and the adenovirus early region 1A (E1A) oncoprotein. Furthermore, expression of dominant-negative JNK inhibited ATF2 transcriptional activity. Together, these data demonstrate a role for the JNK signal transduction pathway in transcriptional responses mediated by ATF2.

Research Article3 June 1996free access Selective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factors. S. Gupta S. Gupta Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author T. Barrett T. Barrett Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author A. J. Whitmarsh A. J. Whitmarsh Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author J. Cavanagh J. Cavanagh Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author H. K. Sluss H. K. Sluss Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author B. Dérijard B. Dérijard Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author R. J. Davis R. J. Davis Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author S. Gupta S. Gupta Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author T. Barrett T. Barrett Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author A. J. Whitmarsh A. J. Whitmarsh Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author J. Cavanagh J. Cavanagh Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author H. K. Sluss H. K. Sluss Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author B. Dérijard B. Dérijard Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author R. J. Davis R. J. Davis Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. Search for more papers by this author Author Information S. Gupta1, T. Barrett1, A. J. Whitmarsh1, J. Cavanagh1, H. K. Sluss1, B. Dérijard1 and R. J. Davis1 1Program in Moleular Medicine, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA. The EMBO Journal (1996)15:2760-2770https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1996.tb00636.x PDFDownload PDF of article text and main figures. ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissions ShareFacebookTwitterLinked InMendeleyWechatReddit Figures & Info The JNK protein kinase is a member of the MAP kinase group that is activated in response to dual phosphorylation on threonine and tyrosine. Ten JNK isoforms were identified in human brain by molecular cloning. These protein kinases correspond to alternatively spliced isoforms derived from the JNK1, JNK2 and JNK3 genes. The protein kinase activity of these JNK isoforms was measured using the transcription factors ATF2, Elk-1 and members of the Jun family as substrates. Treatment of cells with interleukin-1 (IL-1) caused activation of the JNK isoforms. This activation was blocked by expression of the MAP kinase phosphatase MKP-1. Comparison of the binding activity of the JNK isoforms demonstrated that the JNK proteins differ in their interaction with ATF2, Elk-1 and Jun transcription factors. Individual members of the JNK group may therefore selectively target specific transcription factors in vivo. Previous ArticleNext Article Volume 15Issue 111 June 1996In this issue RelatedDetailsLoading ...

The p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase signal transduction pathway is activated by proinflammatory cytokines and environmental stress. The detection of p38 MAP kinase in the nucleus of activated cells suggests that p38 MAP kinase can mediate signaling to the nucleus. To test this hypothesis, we constructed expression vectors for activated MKK3 and MKK6, two MAP kinase kinases that phosphorylate and activate p38 MAP kinase. Expression of activated MKK3 and MKK6 in cultured cells caused a selective increase in p38 MAP kinase activity. Cotransfection experiments demonstrated that p38 MAP kinase activation causes increased reporter gene expression mediated by the transcription factors ATF2 and Elk-1. These data demonstrate that the nucleus is one target of the p38 MAP kinase signal transduction pathway.

The sigma-1 receptor (σ1R) is an endoplasmic reticulum (ER)-resident chaperone protein that acts like an inter-organelle signaling modulator. Among its several functions such as ER lipid metabolisms/transports and indirect regulation of genes transcription, one of its most intriguing feature is the ability to regulate the function and trafficking of a variety of functional proteins. To date, and directly relevant to the present review, σ1R has been found to regulate both voltage-gated ion channels (VGICs) belonging to distinct superfamilies (i.e., sodium, Na+; potassium, K+; and calcium, Ca2+ channels) and non-voltage-gated ion channels. This regulatory function endows σ1R with a powerful capability to fine tune cells' electrical activity and calcium homeostasis—a regulatory power that appears to favor cell survival in pathological contexts such as stroke or neurodegenerative diseases. In this review, we present the current state of knowledge on σ1R's role in the regulation of cellular electrical activity, and how this seemingly adaptive function can shift cell homeostasis and contribute to the development of very distinct chronic pathologies such as psychostimulant abuse and tumor cell growth in cancers.

Abstract The identification of condition-specific gene sets from transcriptomic experiments is important to reveal regulatory and signaling mechanisms associated with a given cellular response. Statistical approaches using only expression data allow the identification of genes whose expression is most altered between different conditions. However, a phenotype is rarely a direct consequence of the activity of a single gene, but rather reflects the interplay of several genes to carry out certain molecular processes. Many methods have been proposed to analyze the activity of genes in light of our knowledge of their molecular interactions. However, existing methods have many limitations that make them of limited use to biologists: they detect modules that are too large, too small, or they require the users to specify a priori the size of the modules they are looking for. We propose AMINE (Active Module Identification through Network Embedding), an efficient method for the identification of active modules. Experiments carried out on artificial data sets show that the results obtained are more reliable than many available methods. Moreover, the size of the modules to be identified is not a fixed parameter of the method and does not need to be specified; rather, it adjusts according to the size of the modules to be found. The applications carried out on real datasets show that the method enables to find important genes already highlighted by approaches solely based on gene variations, but also to identify new groups of genes of high interest. In addition, AMINE method can be used as a web service on your own data ( http://amine.i3s.unice.fr ).