Abstract Cell proliferation is tightly controlled by inhibitors that block cell cycle progression until growth signals relieve this inhibition. In several tissues including the liver, transcriptional repressors such as E2F7 and E2F8 function as inhibitors of mitosis and promote polyploidy, but how growth factors release these mitotic inhibitors to facilitate cell cycle progression is unknown. We describe here a newly identified mechanism of cell division control in which Wnt/βcatenin signaling in the postnatal liver maintains active hepatocyte proliferation through Tbx3 , a Wnt target gene. TBX3 directly represses transcription of E2f7 and E2f8 , promoting a low ploidy state and cell cycle progression. This sequential transcriptional repressor cascade, initiated by Wnts, provides a new paradigm for exploring how a commonly active developmental signal impacts cell cycle completion.

Abstract Nutrient availability fluctuates in most natural populations, forcing organisms to undergo periods of fasting and re-feeding. It is unknown how dietary changes influence liver homeostasis. Here, we show that a switch from ad libitum feeding to intermittent fasting, IF, promotes rapid hepatocyte proliferation. Mechanistically, IF-induced hepatocyte proliferation is driven by the combined action of intestinally produced, systemic endocrine FGF15 and localized WNT signaling. Hepatocyte proliferation during periods of fasting and re-feeding re-establishes a constant liver-to-body-mass ratio, thus maintaining the hepatostat. This study provides the first example of dietary influence on adult hepatocyte proliferation and challenges the widely held view that liver tissue is mostly quiescent unless chemically or mechanically injured.

Organs vary in size between and within species to match organismal needs(1,2). Decades-old theoretical work has proposed that scaling of organs and body parts relative to the body relies on the features of energy-transport systems, the vascular system in mammals(3). Yet, experimental studies on whether or how vascularization helps determine organ size have lagged behind. The mammalian liver is a remarkable example, as liver size scales proportionally with high precision between individuals(4). Here, we use quantitative clonal mapping, volumetric imaging, and genetic perturbations combined with novel molecular and genetic tools to identify the temporal and spatial constraints that establish mouse liver size. We find that adult liver size is predetermined during a neonatal period when new functional units, termed lobules, are added to the organ. New lobules are vascularized by prominent sprouting angiogenesis of the hepatic vein, restricted to the periphery of the organ. When Wnt signals are ablated in the single cell-layered mesothelium at the periphery, lobule growth fails, and the organ adopts a compromised size set point. Remarkably, within a week after birth and well before hepatocyte division stops, vein sprouting rapidly declines and lobule addition concludes, setting a limit on the final liver size. These findings posit that vascularization in the neonate constrains and helps determine adult liver size. Together, these results propose a novel, vasculature-centric experimental framework for studying organ size control and scaling in mammals.