Background

 We aimed for a comprehensive delineation of genetic, functional and phenotypic aspects of GRIN2B encephalopathy and explored potential prospects of personalised medicine. 

Methods

 Data of 48 individuals with de novo GRIN2B variants were collected from several diagnostic and research cohorts, as well as from 43 patients from the literature. Functional consequences and response to memantine treatment were investigated in vitro and eventually translated into patient care. 

Results

 Overall, de novo variants in 86 patients were classified as pathogenic/likely pathogenic. Patients presented with neurodevelopmental disorders and a spectrum of hypotonia, movement disorder, cortical visual impairment, cerebral volume loss and epilepsy. Six patients presented with a consistent malformation of cortical development (MCD) intermediate between tubulinopathies and polymicrogyria. Missense variants cluster in transmembrane segments and ligand-binding sites. Functional consequences of variants were diverse, revealing various potential gain-of-function and loss-of-function mechanisms and a retained sensitivity to the use-dependent blocker memantine. However, an objectifiable beneficial treatment response in the respective patients still remains to be demonstrated. 

Conclusions

 In addition to previously known features of intellectual disability, epilepsy and autism, we found evidence that GRIN2B encephalopathy is also frequently associated with movement disorder, cortical visual impairment and MCD revealing novel phenotypic consequences of channelopathies.

Abstract Expansions of short tandem repeats (STRs) cause dozens of rare Mendelian diseases. However, STR expansions, especially those arising from repeats not present in the reference genome, are challenging to detect from short-read sequencing data. Such “novel” STRs include new repeat units occurring at known STR loci, or entirely new STR loci where the sequence is absent from the reference genome. A primary cause of difficulty detecting STR expansions is that reads arising from STR expansions are frequently mismapped or unmapped. To address this challenge, we have developed STRling, a new STR detection algorithm that counts k-mers (short DNA sequences of length k) in DNA sequencing reads, to efficiently recover reads that inform the presence and size of STR expansions. As a result, STRling can call expansions at both known and novel STR loci. STRling has a sensitivity of 83% for 14 known STR disease loci, including the novel STRs that cause CANVAS and DBQD2. It is the first method to resolve the position of novel STR expansions to base pair accuracy. Such accuracy is essential to interpreting the consequence of each expansion. STRling has an estimated 0.078 false discovery rate for known pathogenic loci in unaffected individuals and a 0.20 false discovery rate for genome-wide loci in unaffected individuals when using variants called from long-read data as truth. STRling is fast, scalable on cloud computing, open-source, and freely available at https://github.com/quinlan-lab/STRling .

Objective To understand the etiological landscape and phenotypic differences between 2 developmental and epileptic encephalopathy (DEE) syndromes: DEE with spike–wave activation in sleep (DEE‐SWAS) and epileptic encephalopathy with spike–wave activation in sleep (EE‐SWAS). Methods All patients fulfilled International League Against Epilepsy (ILAE) DEE‐SWAS or EE‐SWAS criteria with a Core cohort (n = 91) drawn from our Epilepsy Genetics research program, together with 10 etiologically solved patients referred by collaborators in the Expanded cohort (n = 101). Detailed phenotyping and analysis of molecular genetic results were performed. We compared the phenotypic features of individuals with DEE‐SWAS and EE‐SWAS. Brain‐specific gene co‐expression analysis was performed for D/EE‐SWAS genes. Results We identified the etiology in 42/91 (46%) patients in our Core cohort, including 29/44 (66%) with DEE‐SWAS and 13/47 (28%) with EE‐SWAS. A genetic etiology was identified in 31/91 (34%). D/EE‐SWAS genes were highly co‐expressed in brain, highlighting the importance of channelopathies and transcriptional regulators. Structural etiologies were found in 12/91 (13%) individuals. We identified 10 novel D/EE‐SWAS genes with a range of functions: ATP1A2 , CACNA1A , FOXP1 , GRIN1 , KCNMA1 , KCNQ3 , PPFIA3 , PUF60 , SETD1B, and ZBTB18 , and 2 novel copy number variants, 17p11.2 duplication and 5q22 deletion. Although developmental regression patterns were similar in both syndromes, DEE‐SWAS was associated with a longer duration of epilepsy and poorer intellectual outcome than EE‐SWAS. Interpretation DEE‐SWAS and EE‐SWAS have highly heterogeneous genetic and structural etiologies. Phenotypic analysis highlights valuable clinical differences between DEE‐SWAS and EE‐SWAS which inform clinical care and prognostic counseling. Our etiological findings pave the way for the development of precision therapies. ANN NEUROL 2024