Background & Aims

 Chemoembolization is one of several standards of care treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Radioembolization with Yttrium-90 microspheres is a novel, transarterial approach to radiation therapy. We performed a comparative effectiveness analysis of these therapies in patients with HCC. 

Methods

 We collected data from 463 patients who were treated with transarterial locoregional therapies (chemoembolization or radioembolization) over a 9-year period. We excluded patients who were not appropriate for comparison and analyzed data from 245 (122 who received chemoembolization and 123 who received radioembolization). Patients were followed for signs of toxicity; all underwent imaging analysis at baseline and follow-up time points. Overall survival was the primary outcome measure. Secondary outcomes included safety, response rate, and time-to-progression. Uni- and multivariate analyses were performed. 

Results

 Abdominal pain and increased transaminase activity were more frequent following chemoembolization (P < .05). There was a trend that patients treated with radioembolization had a higher response rate than with chemoembolization (49% vs 36%, respectively, P = .104). Although time-to-progression was longer following radioembolization than chemoembolization (13.3 months vs 8.4 months, respectively, P = .046), median survival times were not statistically different (20.5 months vs 17.4 months, respectively, P = .232). Among patients with intermediate-stage disease, survival was similar between groups that received chemoembolization (17.5 months) and radioembolization (17.2 months, P = .42). 

Conclusions

 Patients with HCC treated by chemoembolization or radioembolization with Yttrium-90 microspheres had similar survival times. Radioembolization resulted in longer time-to-progression and less toxicity than chemoembolization. Post hoc analyses of sample size indicated that a randomized study with > 1000 patients would be required to establish equivalence of survival times between patients treated with these two therapies.

Chemotherapy combined with immunotherapy has improved the treatment of certain solid tumors, but effective regimens remain elusive for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). We conducted a randomized phase 2 trial evaluating the efficacy of nivolumab (nivo; anti-PD-1) and/or sotigalimab (sotiga; CD40 agonistic antibody) with gemcitabine/nab-paclitaxel (chemotherapy) in patients with first-line metastatic PDAC ( NCT03214250 ). In 105 patients analyzed for efficacy, the primary endpoint of 1-year overall survival (OS) was met for nivo/chemo (57.7%, P = 0.006 compared to historical 1-year OS of 35%, n = 34) but was not met for sotiga/chemo (48.1%, P = 0.062, n = 36) or sotiga/nivo/chemo (41.3%, P = 0.223, n = 35). Secondary endpoints were progression-free survival, objective response rate, disease control rate, duration of response and safety. Treatment-related adverse event rates were similar across arms. Multi-omic circulating and tumor biomarker analyses identified distinct immune signatures associated with survival for nivo/chemo and sotiga/chemo. Survival after nivo/chemo correlated with a less suppressive tumor microenvironment and higher numbers of activated, antigen-experienced circulating T cells at baseline. Survival after sotiga/chemo correlated with greater intratumoral CD4 T cell infiltration and circulating differentiated CD4 T cells and antigen-presenting cells. A patient subset benefitting from sotiga/nivo/chemo was not identified. Collectively, these analyses suggest potential treatment-specific correlates of efficacy and may enable biomarker-selected patient populations in subsequent PDAC chemoimmunotherapy trials.

Abstract Condensins compact chromosomes to promote their equal segregation during mitosis, but the mechanism of condensin engagement with and action on chromatin is incompletely understood. Here, we show that the general transcription factor TFIIH complex is continuously required to establish and maintain a compacted chromosome structure in transcriptionally silent Xenopus egg extracts. Inhibiting the DNA-dependent ATPase activity of the TFIIH complex subunit XPB rapidly and reversibly induces a complete loss of chromosome structure and prevents the enrichment of condensins I and II, but not topoisomerase II, on chromatin. In addition, inhibiting TFIIH prevents condensation of both mouse and Xenopus nuclei in Xenopus egg extracts, which suggests a fundamental mechanism of TFIIH action. Reducing nucleosome density through partial histone depletion restores chromosome structure and condensin enrichment in the absence of TFIIH activity. We propose that the TFIIH complex promotes mitotic chromosome condensation by dynamically altering chromatin structure to facilitate condensin loading and condensin-dependent loop extrusion.

Abstract Human leukocyte antigen loss of heterozygosity (HLA LOH) allows cancer cells to escape immune recognition by deleting HLA alleles, causing the suppressed presentation of tumor neoantigens that would otherwise bind to them. Despite its importance in immunotherapy response, few methods exist to detect HLA LOH, and their accuracy is not well understood. Here, we develop DASH ( D eletion of A llele- S pecific H LAs), a novel machine learning-based algorithm to detect HLA LOH from paired tumor-normal sequencing data. Through validation with cell line mixtures and patient-specific digital PCR, we demonstrate increased sensitivity compared to previously published tools and pave the way for clinical utility. Using DASH on 611 patients across 15 tumor types, we found that 18% of patients had HLA LOH. Moreover, we show inflated HLA LOH rates compared to genome-wide LOH and correlations between CD274 (PD-L1) expression and MSI status, suggesting the HLA LOH is a key immune resistance strategy.

Abstract While high circulating tumor DNA (ctDNA) levels are associated with poor survival for multiple cancers, variant-specific differences in the association of ctDNA levels and survival have not been examined. Here we investigate KRAS ctDNA (ctKRAS) variant-specific associations with overall and progression-free survival (OS/PFS) in first-line metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) for patients receiving chemoimmunotherapy (“PRINCE”, NCT03214250), and an independent cohort receiving standard of care (SOC) chemotherapy. For PRINCE, higher baseline plasma levels are associated with worse OS for ctKRAS G12D (log-rank p = 0.0010) but not G12V (p = 0.7101), even with adjustment for clinical covariates. Early, on-therapy clearance of G12D (p = 0.0002), but not G12V (p = 0.4058), strongly associates with OS for PRINCE. Similar results are obtained for the SOC cohort, and for PFS in both cohorts. These results suggest ctKRAS G12D but not G12V as a promising prognostic biomarker for mPDAC and that G12D clearance could also serve as an early biomarker of response.

1010 Background: Circulating tumor DNA (ctDNA) based detection of Molecular Residual Disease (MRD) in breast cancer patients presents a strategy to identify patients at high risk of relapse, although current assays have limited sensitivity for low level ctDNA detection. In this study we profile early breast cancer patients with an ultra-sensitive, whole genome sequencing-based, tumor-informed ctDNA platform, and correlate the findings with clinical outcomes. Methods: We analysed 598 plasma samples (median 8 samples/patient, range 2-14) from 76 patients with early breast cancer (23 TNBC, 33 HER2+, 16 HR+ and 4 unknown) enrolled in the ChemoNEAR study. Samples were collected at diagnosis before therapy, at Cycle 2 of neoadjuvant chemotherapy (NAC), post-surgery after neoadjuvant therapy if administered, and every 3 months during follow-up for the first year, and subsequently every 6 months for up to five years. Plasma cfDNA was analysed using the NeXT Personal ctDNA based MRD platform, a tumour-informed approach leveraging whole-genome sequencing of tumor and normal samples to produce personalised ctDNA sequencing panels, with each bespoke panel consisting of up to ~1,800 selected variants that enable ultra-sensitive MRD detection. MRD detection was correlated with clinical outcomes and histopathological data. Results: We detected a broad range of ctDNA levels ranging from 204,900 PPM to 2.2 PPM (median 296 PPM). 40% of all ctDNA detections were in the ultra-low range of <100 PPM. 97.8% (45/46) of patients had ctDNA detected at baseline prior to treatment, including 100% TNBC, 100% HER2+, and 83% of HR+ patients. At a median follow-up of 76 months (range 5-113) from study entry, detection of ctDNA associated with high risk of future relapse (HR undefined, p<0.0001; log-rank test) and shortened overall survival (p<0.0001; log-rank test) with median lead-time from ctDNA detection to clinical relapse of 12.5 months (range 1-60). MRD was identified in 100% (10/10) of patients who relapsed. Of the relapsed patients, the median level of ctDNA at first MRD detection was 18.5 PPM. No ctDNA undetected patients relapsed throughout follow up (58/58). Three patients had ctDNA detected in follow-up but had not relapsed at the time of data cut off. For patients that were ctDNA undetected at post-surgical landmark, 94% (31/33) patients did not relapse. Conclusions: NeXT Personal detected breast cancer relapse with a long lead-time over clinical relapse, and strongly associated with relapse free survival. The assay demonstrated high rates of ctDNA detection at diagnosis. The strong negative predictive value at landmark suggests potential use in de-escalation studies. Several prospective, interventional trials are being conducted to assess whether treatment based on MRD detection improves outcome.

Abstract Major histocompatibility complex (MHC)-bound peptides that originate from tumor-specific genetic alterations, known as neoantigens, are an important class of anti-cancer therapeutic targets. Accurately predicting peptide presentation by MHC complexes is a key aspect of discovering therapeutically relevant neoantigens. Technological improvements in mass-spectrometry-based immunopeptidomics and advanced modeling techniques have vastly improved MHC presentation prediction over the past two decades. However, improvement in the sensitivity and specificity of prediction algorithms is needed for clinical applications such as the development of personalized cancer vaccines, the discovery of biomarkers for response to checkpoint blockade and the quantification of autoimmune risk in gene therapies. Toward this end, we generated allele-specific immunopeptidomics data using 25 mono-allelic cell lines and created Systematic HLA Epitope Ranking Pan Algorithm (SHERPA™), a pan-allelic MHC-peptide algorithm for predicting MHC-peptide binding and presentation. In contrast to previously published large-scale mono-allelic data, we used an HLA-null K562 parental cell line and a stable transfection of HLA alleles to better emulate native presentation. Our dataset includes five previously unprofiled alleles that expand MHC binding pocket diversity in the training data and extend allelic coverage in underprofiled populations. To improve generalizability, SHERPA systematically integrates 128 mono-allelic and 384 multi-allelic samples with publicly available immunoproteomics data and binding assay data. Using this dataset, we developed two features that empirically estimate the propensities of genes and specific regions within gene bodies to engender immunopeptides to represent antigen processing. Using a composite model constructed with gradient boosting decision trees, multiallelic deconvolution and 2.15 million peptides encompassing 167 alleles, we achieved a 1.44 fold improvement of positive predictive value compared to existing tools when evaluated on independent mono-allelic datasets and a 1.15 fold improvement when evaluating on tumor samples. With a high degree of accuracy, SHERPA has the potential to enable precision neoantigen discovery for future clinical applications.

588 Background: Neoadjuvant THP may become a new standard for pts with early stage HER2+ BC pending results of large ongoing trials. Although ctDNA persistence in the (neo)adjuvant setting is associated with elevated risk of distant recurrence, the prevalence and dynamics of ctDNA in HER2+ BC are unknown. Methods: On the single-arm phase II DAPHNe trial, pts with stage II-III HER2+ BC received 12 weeks of neoadjuvant THP, followed by surgery and adjuvant systemic therapy (tx) per physicians’ discretion (with no further chemotherapy in case of pCR). Plasma samples were prospectively collected at 4 timepoints: baseline (BL), pre-operatively (pre-op), immediate post-operatively (post-op), and during the final 3 mos of adjuvant HER2-directed tx. ctDNA was measured using NeXT Personal, a tumor-informed assay based on whole-genome sequencing of tumor/normal samples to detect and quantify minimal residual disease (MRD). We assessed the association of MRD with residual cancer burden (RCB) and long-term outcomes. Results: Of 98 pts enrolled in DAPHNe, 50 had at least one plasma sample sequenced with NeXT Personal. Of these 50 pts, the median age was 50 yrs, 92% had clinical stage II and 64% had hormone-receptor positive (HR+) tumors. RCB scores were: RCB 0 (33/50 pts, 66%), RCB I (2/50 pts, 4%), RCB II (14/50 pts, 28%), RCB III (1/50 pts, 2%). With 50 mos median follow-up, there have been no breast cancer recurrences. ctDNA was detected (ctDNA+) at BL in 42/49 pts (92%) (median detected level 210 parts per million (PPM), broad detection range of 36,978 down to 3 PPM, and 34% of detected pts had ctDNA level <100 PPM). All pts with T3/T4 tumors or positive nodes had BL ctDNA+, whereas 91% and 85% of pts with T1/T2 or node-negative tumors, respectively, had BL ctDNA+. Most pts cleared MRD after THP. Rates of ctDNA detection at post-BL timepoints were: 2/49 pts (4%) at pre-op; 2/48 pts (4%) at post-op; and 1/34 pts (3%) at late adjuvant times. Statistical comparison of pts who cleared vs did not clear ctDNA during neoadjuvant THP was not possible given the high rate of ctDNA positivity at BL and the high rate of negativity pre-op. Clinical vignettes of the 5 pts with detectable MRD at any post-BL timepoint are shown (Table). MRD data from additional pts will be presented. Conclusions: In this population of moderate risk (mostly stage II) HER2+ BC pts, 92% were ctDNA+ at BL. Neoadjuvant THP was very effective at clearing MRD, regardless of whether there was residual disease in the breast/nodes or not, consistent with the absence of any BC recurrence in the cohort to date. Clinical trial information: NCT03716180 . [Table: see text]

Task-state functional connections are thought to reflect distributed cognitive processes throughout the brain. Utilizing a neural mass computational model we found that task activations substantially and inappropriately inflate task-state functional connectivity (FC) estimates (temporal correlations), especially in functional MRI (fMRI) data. Such activation-induced inflation of task FC estimates was postulated previously, but this phenomenon has not been conclusively established either theoretically or empirically, nor have corrective methods been systematically evaluated. We found that activation-based task FC inflation was primarily driven by task-onset neural responses propagating forward in time into the task performance period (temporal autocorrelation), increasing the temporal similarity of task-activated brain regions regardless of whether they were actually functionally connected. This effect was enhanced in fMRI data, with task-evoked fMRI activations introducing a temporally-extended hemodynamic response shape to underlying neural time series. This demonstrates that isolating task-state network changes from task-evoked activations is essential for ensuring discovery of FC effects that are distinct from task activation effects. Standard approaches for fitting and removing task-evoked activations were unable to correct these inflated correlations. In contrast, methods that flexibly fit hemodynamic response shapes (especially finite impulse response-based regression) effectively corrected the inflated correlations, without introducing false negatives. Results with empirical fMRI data confirmed the model's predictions, revealing activation-induced task FC inflation for both Pearson correlation and psychophysiological interaction (PPI) approaches. These results demonstrate that removal of task activations using an approach that flexibly models hemodynamic response shape is an important preprocessing step for valid estimation of task-state FC.