Abstract The hubs of the intra-grey matter (GM) network were sensitive to anatomical distance and susceptible to neuropathological damage. However, few studies examined the hubs of cross-tissue distance-dependent networks and their changes in Alzheimer’s disease (AD). Using resting-state fMRI data of 30 AD patients and 37 normal older adults (NC), we constructed the cross-tissue networks based on functional connectivity (FC) between GM and white matter (WM) voxels. In the full-ranged and distance-dependent networks (characterized by gradually increased Euclidean distances between GM and WM voxels), their hubs were identified with weight degree metrics (frWD and ddWD). We compared these WD metrics between AD and NC; using the resultant abnormal WDs as the seeds, we performed seed-based FC analysis. With increasing distance, the GM hubs of distance-dependent networks moved from the medial to lateral cortices, and the WM hubs spread from the projection fibers to longitudinal fascicles. Abnormal ddWD metrics in AD were primarily located in the hubs of distance-dependent networks around 20-100mm. Decreased ddWDs were located in the left corona radiation (CR), which had decreased FCs with the executive network’s GM regions in AD. Increased ddWDs were located in the posterior thalamic radiation (PTR) and the temporal-parietal-occipital junction (TPO), and their FCs were larger in AD. Increased ddWDs were shown in the sagittal striatum, which had larger FCs with the salience network’s GM regions in AD. The reconfiguration of cross-tissue distance-dependent networks possibly reflected the disruption in the neural circuit of executive function and the compensatory changes in the neural circuits of visuospatial and social-emotional functions in AD.

Abstract Invertible promoters (invertons) are regulatory elements found in bacteria, with inverted repeat sequences at both ends, leading to alternating changes in the expression of the regulated genes. Since invertons were present in more than 20% of bacterial genomes, while they regulated more than 5% of genes in these genomes, they are of pivotal importance for microbial functional dynamics especially when under stress. However, the prevalence of invertons, as well as the full spectrum of gene functions regulated by them, remain poorly understood. In this study, we developed DeepInverton, a deep learning model capable of accurately identifying novel inverton sequences without sequencing reads, which could profile inverton sequences from large genomic and metagenomic datasets. We conducted a pan-genomic and pan-metagenomic analysis of invertons on 68,969 bacterial genomes and 8,516 metagenome samples, resulting in a comprehensive overview of more than 200,000 nonredundant invertons and their regulated gene functional patterns. This result suggests that invertons, as a key player for bacterial adaptation to environmental stresses, are prevalent in bacterial genomes. Among the genomes analyzed, we observed a profound enrichment of invertons in pathogen such as Bordetella pertussis , and discovered a significant increase of inverton enrichment rates in strains associated with recent pertussis outbreaks, as well as novel evolving strains, unveiling a hidden link between the evolution of Bordetella pertussis and its inverton enrichment. We also utilized DeepInverton to explore inverton profiles mong human and marine metagenomes. Results revealed an unprecedented diversity of functional genes regulated by invertons, including antimicrobial resistance, biofilm formation and flagella, indicating their potential role in facilitating environmental adaptation. The in vitro experiments have confirmed the functions of tens of novel invertons that we have identified. Overall, we developed the DeepInverton model for exploration of invertons at unprecedented scale, which enabled our comprehensive profiling of invertons and their regulated genes. The comprehensive inverton profiles have deepen our understanding of invertons at pan-genome and metagenome scale, and could enabled a broad spectrum of inverton-related applications in microbial ecology and synthetic biology.

Microbial secondary metabolites are usually synthesized by colocalized genes termed biosynthetic gene clusters (BGCs). A large portion of BGCs remain undiscovered in microbial genomes and metagenomes, representing a pressing challenge in unlocking the full potential of natural product diversity. In this work, we propose BGC-Prophet, a language model based on the transformer encoder that captures the distant location-dependent relationships among biosynthetic genes, allows accurately and efficiently identifies known BGCs and extrapolates novel BGCs among the microbial universe. BGC-Prophet is the first ultrahigh-throughput (UHT) method that is several orders of magnitude faster than existing tools such as DeepBGC, enabling pan-phylogenetic screening and whole-metagenome screening of BGCs. By analyzing 85,203 genomes and 9,428 metagenomes, new insights have been obtained about the diversity of BGCs on genomes from the majority of bacterial and archaeal lineages. The profound enrichment of BGCs in microbes after important geological events have been revealed: Both the Great Oxidation and Cambrian Explosion events led to a surge in BGC diversity and abundance, particularly in polyketides. These findings suggest that it is a general but constantly evolving approach for microbes to produce secondary metabolites for their adaptation in the changing environment. Taken together, BGC-Prophet enables accurate and fast detection of BGCs on a large scale, holds great promise for expanding BGC knowledge, and sheds light on the evolutionary patterns of BGCs for possible applications in synthetic biology.

Proteins are usually deciphered by translation of the coding genome; however, their amino acid residues are seldom determined directly across the proteome. Herein, we describe a systematic workflow for identifying all possible protein residues that differ from the coding genome, termed noncoded amino acids (ncAAs). By measuring the mass differences between the coding amino acids and the actual protein residues in human spermatozoa, over a million nonzero delta masses were detected, fallen into 424 high-quality Gaussian clusters and 571 high-confidence ncAAs spanning 29,053 protein sites. Most ncAAs are novel with unresolved side-chains and discriminative between healthy individuals and patients with oligoasthenospermia. For validation, 40 out of 98 ncAAs that matched with amino acid substitutions were confirmed by exon sequencing. This workflow revealed the widespread existence of previously unreported ncAAs in the sperm proteome, which represents a new dimension on the understanding of amino acid polymorphisms at the proteomic level.

Abstract The temporal synchronization of BOLD signals within white matter (WM) and between WM and grey matter (GM) exhibited intrinsic architecture and cognitive relevance. However, few studies examined the network property within- and between-tissue in Alzheimer’s disease (AD). The hub regions with high weighted degree (WD) were prone to the neuropathological damage of AD. To systematically investigate the changes of hubs within- and between-tissue functional networks in AD patients, we used the resting-state fMRI data of 30 AD patients and 37 normal older adults (NC) from the ADNI open database, and obtained four types of voxel-based WD metrics and four types of distant-dependent WD metrics (ddWD) based on a series of Euclidean distance ranges with a 20mm increment. We found that AD patients showed decreased within-tissue ddWD in the thalamic nucleus and increased between-tissue ddWD in the occipito-temporal cortex, posterior thalamic radiation, and sagittal stratum, compared to NC. We also found that AD patients showed the increased between-tissue FCs between the posterior thalamic radiation and occipito-temporal cortex, and between the sagittal stratum and the salience and executive networks. The dichotomy of decreased and increased ddWD metrics and their locations were consistent with previous studies on the neurodegnerative and compensatory mechanisms of AD, indicating that despite the disruptions, the brain still strived to compensate for the neural inefficiency by reorganizing functional circuits. Our findings also suggested the short-to-medium ranged ddWD metrics between WM and GM as useful biomarker to detect the compensatory changes of functional networks in AD.