Abstract INTRODUCTION The difference in APOEε4 risk for Alzheimer disease (AD) between different populations is associated with APOEε4 local ancestry (LA). We examined LA SNPs with significant frequency differences between African and European/Japanese APOEε4 haplotypes for areas of differential regulation. METHODS We performed two enhancer Massively Parallel Reporter Assay (MPRA) approaches, supplemented with single fragment reporter assays. We utilized Capture C analyses to support interactions with the APOE promoter. RESULTS The TOMM40 intron 2 and 3 region showed increased enhancer activity in the European/Japanese versus African LA haplotypes in astrocytes and microglia. This region overlaps with APOE promoter interactions as assessed by Capture C analysis. Single variant analyses pinpoints rs2075650/rs157581, and rs59007384 as functionally different on these haplotypes. DISCUSSION Both differential regulatory function and Capture C data support an intronic region in TOMM40 as contributing to the differential APOE expression between African and European/Japanese LA.

APOEϵ4 African local genomic ancestry (LA) confers less risk for Alzheimer disease (AD) relative to European LA (LA) carriers. Single nucleus RNA sequencing from AD-APOEϵ4/4 frontal cortex found European LA carriers have a 1.45-fold greater APOEϵ4 expression (p< 1.8 E10-313) and are associated with a unique A1 reactive astrocyte cluster. This suggests a potential mechanism for the increased risk for AD seen in European LA carriers of APOEϵ4.

Polygenic risk scores (PRS) are instrumental in genetics, offering insights into an individual level genetic risk to a range of diseases based on accumulated genetic variations. These scores rely on Genome-Wide Association Studies (GWAS). However, precision in PRS is often challenged by the requirement of extensive sample sizes and the potential for overlapping datasets that can inflate PRS calculations. In this study, we present a novel methodology, Meta-Reductive Approach (MRA), that was derived algebraically to adjust GWAS results, aiming to neutralize the influence of select cohorts. Our approach recalibrates summary statistics using algebraic derivations. Validating our technique with datasets from Alzheimer disease studies, we showed that the summary statistics of the MRA and those derived from individual-level data yielded the exact same values. This innovative method offers a promising avenue for enhancing the accuracy of PRS, especially when derived from meta-analyzed GWAS data.

Alzheimer disease (AD) is the leading cause of dementia in the elderly and occurs in all ethnic and racial groups. ApoE ε4 is the most significant genetic risk factor for late-onset AD and shows the strongest effect among East Asian populations followed by non-Hispanic White populations and has a relatively lower effect in African descent populations. Admixture analysis in the African American and Puerto Rican populations showed that the variation in ε4 risk is correlated with the genetic ancestral background local to the ApoE gene. Native American populations are substantially underrepresented in AD genetic studies. The Peruvian population with up to ~80 of Amerindian ancestry provides a unique opportunity to assess the role of Amerindian ancestry in Alzheimer disease. In this study, we assess the effect of the ApoE ε4 allele on AD in the Peruvian population. A total of 78 AD cases and 128 unrelated cognitive healthy controls were included in the study. Genome-wide genotyping was performed using the Illumina Global screening array. Global ancestry and local ancestry analyses were assessed. The effect of the ApoE ε4 allele on Alzheimer disease was tested using a logistic regression model by adjusting for age, gender, and population substructure (first three principal components). Logistic regression results showed that the ApoE ε4 allele is significantly associated with AD in the Peruvian population with the high-risk effect (OR = 5.02, CI: 2.3-12.5, p-value = 2e-4). The average values of the local ancestries surrounding the ApoE gene (chr19:44Mb-46Mb) have the highest proportion of Amerindian (60.6%), followed by European (33.9%) and African (5.5%) ancestral backgrounds. Our results showed that the risk for AD from ApoE ε4 in Peruvians is higher than we have observed in non-Hispanic White populations. Given the high admixture of Amerindian ancestry in the Peruvian population, it suggests that the Amerindian local ancestry is contributing to a strong risk for AD in ApoE ε4 carriers. Our data also support the findings of an interaction between the genetic risk allele ApoE ε4 and the ancestral backgrounds located around the genomic region of the ApoE gene.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) risk differs between population groups, with African Americans and Hispanics being the most affected groups compared to non-Hispanic Whites. Genetic factors contribute significant risk to AD, but the genetic regulatory architectures (GRA) have primarily been studied in Europeans. Many AD genes are expressed in microglia; thus, we explored the impact of genetic ancestry (Amerindian (AI), African (AF), and European (EU)) on the GRA in iPSC-derived microglia from 13 individuals (∼4 each with high global ancestry, AD and controls) through ATAC-seq and RNA-seq analyses. We identified several differentially accessible and expressed genes (2 and 10 AD-related, respectively) between ancestry groups. We also found a high correlation between the transcriptomes of iPSC-derived and brain microglia, supporting their use in human studies. This study provides valuable insights into genetically diverse microglia beyond the analysis of AD.

Abstract Background European local ancestry (ELA) surrounding APOE4 is associated with a higher risk for Alzheimer Disease (AD) compared to African local ancestry (ALA). We previously demonstrated significantly higher APOE4 expression in ELA vs ALA in the frontal cortex of APOE4/4 AD patients. Differences in chromatin accessibility could contribute to these differences in APOE4 expression. Methods We performed single nuclei Assays for Transposase Accessible Chromatin sequencing (snATAC-seq) and single nuclei RNA sequencing (snRNA-seq) from frozen frontal cortex of six ALA and six ELA AD patients, all homozygous for local ancestry and APOE4 . Results We demonstrated that APOE4 , including its promoter area, has greater chromatin accessibility in ELA vs ALA astrocytes. This increased accessibility in ELA astrocytes extended genome wide. Genes with increased accessibility and expression in ELA in astrocytes were enriched for synaptic function, cholesterol processing and astrocyte reactivity. Conclusion Our results suggest that increased chromatin accessibility of APOE4 in astrocyte with the ELA contributes to the observed elevated APOE4 expression, corresponding to the increased AD risk in ELA vs ALA APOE4/4 carriers.

Polygenic risk scores (PRS) are instrumental in genetics, offering insights into an individual level genetic risk to a range of diseases based on accumulated genetic variations. These scores rely on Genome-Wide Association Studies (GWAS). However, precision in PRS is often challenged by the requirement of extensive sample sizes and the potential for overlapping datasets that can inflate PRS calculations. In this study, we present a novel methodology, Meta-Reductive Approach (MRA), that was derived algebraically to adjust GWAS results, aiming to neutralize the influence of select cohorts. Our approach recalibrates summary statistics using algebraic derivations. Validating our technique with datasets from Alzheimer9s disease studies, we showed perfect correlation between summary statistics of proposed approach and "leave-one-out" strategy. This innovative method offers a promising avenue for enhancing the accuracy of PRS, especially when derived from meta-analyzed GWAS data.

Background: The ancestral genetic heterogeneity (admixture) of Caribbean Hispanics makes studies of this population critical to the discovery of ancestry-specific genetic factors in Alzheimer disease. In this study, we performed whole genome sequencing in multiplex Caribbean Hispanic Puerto Rican families to identify rare causal variants influencing Alzheimer disease through linkage and segregation-based approaches. Methods: As part of the Puerto Rican Alzheimer Disease Initiative, whole genome sequencing data were generated for 100 individuals (61 affected) from 23 Puerto Rican families. To identify the genetic loci likely to carry risk variants, we performed a parametric multipoint affected individuals-only linkage analysis using MERLIN software. Following the linkage analysis, we identified the consensus region (heterogeneity logarithm of the odds score (HLOD) > 5.1), annotated variants using Ensembl Variant Effect Predictor, and combined annotation dependent depletion score (CADD). Finally, we prioritized variants according to allele frequency (< 0.01), function (CADD > 10), and complete segregation among affected individuals. Results: A locus at 9p21 produced a linkage HLOD score of 5.1 in the parametric affecteds-only multipoint affected individuals-only model supported by 9 families. Through the prioritization step, we selected 36 variants (22 genic variants). Candidate genes in the regions include C9orf72, UNC13B, and ELAVL2. Conclusions: Linkage analysis of Caribbean Hispanics Puerto Rican families confirmed previously reported linkage to 9p21 in non-Hispanic White and Israeli-Arap families. Our results suggest several candidates in the region as conferring AD risk. Identified putative damaging rare variants in multiplex families indicates the critical role of rare variation in Alzheimer disease etiology.