Abstract The human brain generates a rich repertoire of spatio-temporal activity patterns, which support a wide variety of motor and cognitive functions. These patterns of activity change with age in a multi-factorial manner. One of these factors is the variations in the brain’s connectomics that occurs along the lifespan. However, the precise relationship between high-order functional interactions and connnectomics, as well as their variations with age are largely unknown, in part due to the absence of mechanistic models that can efficiently map brain connnectomics to functional connectivity in aging. To investigate this issue, we have built a neurobiologically-realistic whole-brain computational model using both anatomical and functional MRI data from 161 participants ranging from 10 to 80 years old. We show that the age differences in high-order functional interactions can be largely explained by variations in the connectome. Based on this finding, we propose a simple neurodegeneration model that is representative of normal physiological aging. As such, when applied to connectomes of young participant it reproduces the age-variations that occur in the high-order structure of the functional data. Overall, these results begin to disentangle the mechanisms by which structural changes in the connectome lead to functional differences in the ageing brain. Our model can also serve as a starting point for modelling more complex forms of pathological ageing or cognitive deficits. Author summary Modern neuroimaging techniques allow us to study how the human brain’s anatomical architecture (a.k.a. structural connectome) changes under different conditions or interventions. Recently, using functional neuroimaging data, we have shown that complex patterns of interactions between brain areas change along the lifespan, exhibiting increased redundant interactions in the older population. However, the mechanisms that underlie these functional differences are still unclear. Here, we extended this work and hypothesized that the variations of functional patterns can be explained by the dynamics of the brain’s anatomical networks, which are known to degenerate as we age. To test this hypothesis, we implemented a whole-brain model of neuronal activity, where different brain regions are anatomically wired using real connectomes from 161 participants with ages ranging from 10 to 80 years old. Analyzing different functional aspects of brain activity when varying the empirical connectomes, we show that the increased redundancy found in the older group can indeed be explained by precise rules affecting anatomical connectivity, thus emphasizing the critical role that the brain connectome plays for shaping complex functional interactions and the efficiency in the global communication of the human brain.

ABSTRACT The human brain is composed of functional networks that have a modular topology, where brain regions are organized into communities that form internally dense (segregated) and externally sparse (integrated) subnetworks that underlie higher-order cognitive functioning. It is hypothesized that amyloid-β and tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease (AD) spread through functional networks, disrupting neural communication that results in cognitive dysfunction. We used high-resolution (voxel-level) graph-based network analyses to test whether in vivo amyloid-β and tau burden was associated with the segregation and integration of brain functional connections, and episodic memory, in cognitively-unimpaired Presenilin-1 E280A carriers who are expected to develop early-onset AD dementia in approximately 13 years on average. Compared to non-carriers, mutation carriers exhibited less functional segregation and integration in posterior default-mode network (DMN) regions, particularly the precuneus, and in the retrospenial cortex, which has been shown to link medial temporal regions and cortical regions of the DMN. Mutation carriers also showed greater functional segregation and integration in regions connected to the salience network, including the striatum and thalamus. Greater tau burden was associated with lower segregated and integrated functional connectivity of DMN regions, particularly the precuneus and medial prefrontal cortex. In turn, greater tau pathology was related to higher segregated and integrated functional connectivity in the retrospenial cortex, and the anterior cingulate cortex, a hub of the salience network. These findings enlighten our understanding of how AD-related pathology distinctly alters the brain’s functional architecture in the preclinical stage, possibly contributing to pathology propagation and ultimately resulting in dementia. SIGNIFICANCE STATEMENT Amyloid-β and tau pathologies in Alzheimer’s disease (AD) are hypothesized to propagate through functional networks. Research is needed to elucidate how AD-related pathologies alter the brain’s functional connections years before symptom-onset to help predict pathology accumulation and dementia risk. Using high-resolution (voxel-level) graph-based network analyses and PET imaging, we showed that greater tau burden was associated with largely dysconnectivity of posterior default-mode network brain regions, and increased connectivity of structures associated with the salience network and others that are critical for integrating information across neural systems in cognitively-unimpaired Presenilin-1 E280A carriers. Findings enlighten how amyloid-β and tau relate to distinct patterns of functional connectivity in regions that underlie memory functioning and are critical for information processing, helping predict disease progression.

SUMMARY Understanding the architectural principles that shape human brain networks is a major challenge for systems neuroscience. We hypothesize that the centrality of the different brain circuits in the human connectome is a product of their embryogenic age, such that early-born nodes should become stronger hubs than those born later. Using a human brain segmentation based on embryogenic age, we observed that nodes’ structural centrality correlated with their embryogenic age, fully confirming our hypothesis. Distinct trends were found at different resolutions on a functional level. The difference in embryonic age between nodes inversely correlated with the probability of existence of links and their weights. Brain transcriptomic analysis revealed strong associations between embryonic age, structure-function centrality, and the expression of genes related to nervous system development, synapse regulation and human neurological diseases. Our results highlight two key principles regarding the wiring of the human brain, “preferential age attachment” and “the older gets richer”.

The authors have withdrawn their manuscript because after a peer-review process of four different reviewers, several important points were raised, which made us go over all concerns. One major concern involved a gene-wise statistical control for multiple testing, which, after implementation, changed the main conclusion of the study. Other points included a more restrictive filtering of subjects with large head-motion, the exploration of subtyping at different resolutions, a subtyping stability analysis, and the consideration of spatial autocorrelations in the associations between brain connectivity and transcriptomics data. Therefore, the authors do not wish the current work here to be cited as reference for the project anymore. If you have further questions, please contact the corresponding author.

ABSTRACT The human brain is an extremely complex network of structural and functional connections that operate at multiple spatial and temporal scales. Investigating the relationship between these multi-scale connections is critical to advancing our comprehension of brain function and disorders. However, accurately predicting structural connectivity from its functional counterpart remains a challenging pursuit. One of the major impediments is the lack of public repositories that integrate structural and functional networks at diverse resolutions. Addressing this issue, we provide open datasets and code enabling the examination of the correspondence between structural and functional connectivities at different scales. We present a module-level strategy that overcomes region-level approaches in understanding the structure-function correspondence. Moreover, we also provide additional resources focused on neuro-genetic associations of module-level network metrics, which present promising opportunities to further advance research in the field of network neuroscience, particularly concerning brain disorders.

Abstract The direct access of olfactory afferents to memory-related cortical systems has inspired theories about the role of the olfactory pathways in the development of cortical neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD). In this study, we used baseline olfactory identification measures with longitudinal flortaucipir and PiB PET, diffusion MRI of 89 cognitively normal older adults (73.82 ± 8.44 years; 56% females), and a transcriptomic data atlas to investigate the spatiotemporal spreading and genetic vulnerabilities of AD-related pathology aggregates in the olfactory system. We find that odor identification deficits are predominantly associated with tau accumulation in key areas of the olfactory pathway, with a particularly strong predictive power for longitudinal tau progression. We observe that tau spreads from the medial temporal lobe structures toward the olfactory system, not the reverse. Moreover, we observed a genetic background of odor perception-related genes that might confer vulnerability to tau accumulation along the olfactory system.

Brain interdependencies can be studied either from a structural/anatomical perspective ("structural connectivity", SC) or by considering statistical interdependencies ("functional connectivity", FC). Interestingly, while SC is typically pairwise (white-matter fibers start in a certain region and arrive at another), FC is not; however, most FC analyses focus only on pairwise statistics and neglect high-order interactions. A promising tool to study high-order interdependencies is the recently proposed O-Information, which can quantify the intrinsic statistical synergy and redundancy in groups of three or more interacting variables. In this paper we used the O-Information to investigate how high-order statistical interdependencies are affected by age. For this, we analised functional magnetic resonance imaging (fMRI) data at rest obtained from 164 healthy participants, ranging from 10 to 80 years old. Our results show that older subjects (age ranging from 60 to 80 years) exhibit a higher predominance of redundant dependencies than younger subjects; moreover, this effect seems to be pervasive, taking place at all interaction orders. Additionally, we found that these effects are highly heterogeneous across brain regions, and suggest the existence of a "redundancy core" formed by the prefrontal and motor cortices, thus involving functions such as working memory, executive and motor functions. Our methodology to assess high-order interdependencies in fMRI data has unlimited applications. The code to calculate these metrics is freely available.

Abstract The large heterogeneity in autism spectrum disorder (ASD) is a major drawback for the development of therapies. Here, we apply consensus-subtyping strategies based on functional connectivity patterns to a population of N=657 quality-assured autistic subjects. We found two major subtypes (each divided hierarchically into several minor subtypes): Subtype 1 exhibited hypoconnectivity (less average connectivity than typically developing controls) and subtype 2, hyperconnectivity. The two subtypes did not differ in structural imaging metrics in any of the regions analyzed (64 cortical and 14 subcortical), nor in any of the behavioral scores (including Intelligence Quotient, ADI and ADOS). Finally, we used the Allen Human Brain Atlas of gene transcription to show that subtype 2, corresponding with about 42% of all patients, had significant enrichment (after multiple comparisons correction) to excitation-inhibition (E/I) imbalance, a leading reported mechanism in the developmental pathophysiology of ASD. Altogether, our results support a link between E/I imbalance and brain hyperconnectivity in ASD, an association that does not exist in hypoconnected autistic subjects.

Brain networks can be defined and explored using different types of connectivity. Here, we studied P=48 healthy participants with neuroimaging state-of-the-art techniques and analyzed the relationship between the actual structural connectivity (SC) networks (between 2514 regions of interest covering the entire brain and brainstem) and the dynamical functional connectivity (DFC) among the same regions. To do so, we focused on a combination of two metrics: the first one measures the degree of SC-DFC similarity --i.e. how much functional correlations can be explained by structural pathways-- and the second one, the intrinsic variability of DFC networks across time. Overall, we found that cerebellar networks have smaller DFC variability than other networks in the cerebrum. Moreover, our results clearly evidence the internal structure of the cerebellum, which is divided in two differentiated networks, the posterior and anterior parts, the latter also being connected to the brain stem. The mechanism for keeping the DFC variability low in the posterior part of the cerebellum is consistent with another finding, namely, it exhibits the highest SC-DFC similarity among all other sub-networks, i.e. its structure constrains very strongly its dynamics. On the other hand, the anterior part of the cerebellum, which also exhibits a low level of DFC variability, has the lowest SC-DFC similarity, suggesting very different dynamical mechanisms. It is likely that its connections with the brain stem --which regulates sleep cycles, cardiac and respiratory functioning-- might have a critical role in DFC variations in the anterior part. A lot is known about cerebellar networks, such as having extremely rich and complex anatomy and functionality, connecting to the brainstem, and cerebral hemispheres, and participating in a large variety of cognitive functions, such as movement control and coordination, executive function, visual-spatial cognition, language processing, and emotional regulation. However, as far as we know, our findings of low variability in the dynamical functional connectivity of cerebellar networks and its possible relation with the above functions, have not been reported so far. Further research is still needed to shed light on these findings.

Abstract Objective To develop a new device that will help identify physiological markers of pain perception by reading the brain’s electrical activity and the bodies hemodynamic interactions while applying thermoalgesic stimulation. Methods: We designed a compact prototype that generates well-controlled thermal stimuli using a computer driven Peltier cell while simultaneously capturing electroencephalography (EEG) and photoplethysmography (PPG) signals as the stimuli are varied. The study was performed on 35 healthy subjects (mean age 30.46 years, SD 4.93 years; 20 males, 15 females) and to account for the inter-subject variability in the tolerance to thermal pain, we first determined the heat pain threshold (HPT) for each subject, defined as the maximum temperature that the subject can withstand when the Peltier cell gradually increases the temperature. Subsequently, we defined the pain parameters associated with a stimulation temperature equivalent to 90% of the HPT, comparing this to the no-pain state (control) in the absence of thermoalgesic stimulation. Results: Both the one-dimensional and the two-dimensional spectral entropy (SE) obtained from both the EEG and PPG signals could differentiate the condition of pain. In particular, the PPG SE was significantly reduced in association with pain, while the SE for EEG increased slightly. Moreover, significant discrimination occurred within a specific range of frequencies, 26-30 Hz for EEG and about 5-10 Hz for PPG. Conclusion: Hemodynamics, brain dynamics and their interactions can discriminate thermal pain perception. Significance: The possibility of monitoring on-line variations in thermal pain perception using a similar device and algorithms may be of interest to study different pathologies that affect the peripheral nervous system, such as small fiber neuropathies, fibromyalgia or painful diabetic neuropathy.