The GNAO1 gene codes for the most commonly expressed Gα protein in the central nervous system. De novo GNAO1 variants cause complex early-onset neurological phenotypes, sometimes with distinct epilepsy or movement disorder manifestations, and sometimes with both manifestations in the same patient. G-protein coupled receptor (GPCR) signaling is among the best studied molecular interaction pathways in the human organism, which provides the input needed to quantitatively evaluate how mutations modify the GPCR signal. This in turn allows rational interpretation of distinct phenotypes arising from mutations in GNAO1. In this work we outline a model that enables understanding of clinical phenotypes at a molecular level and anticipating symptoms and treatment response for future patients. We show that apparently similar mutations in GNAO1 can lead to distinct phenotypes through distinct modulation of the incoming GPCR signal. Specifically, the epileptic phenotype arises necessarily in mutations affecting the catalytic pocket. Cases with movement disorders separate into two groups, responsive or nonresponsive to dopamine, corresponding, respectively, to the interfaces with GPCR and GNAO1s downstream effector. Mutations placed very close to either of these two interfaces may manifest as a movement disorder phenotype without epilepsy. In addition to the practical implications for decision making process in choosing therapy for GNAO1 patients, this system provides a precision medicine paradigm in which individual genomic information and understanding of the implications of variants at the molecular level can inform and guide the treatment process.

ABSTRACT Leigh syndrome, a severe neurological disorder is commonly caused by homozygous or bi‐allelic pathogenic variants in the SURF1 gene. SURF1 deficiency leads to dysfunction of Cytochrome C Oxidase (COX) activity, which is crucial for mitochondrial oxidative phosphorylation. Understanding COX activity's correlation with disease severity is essential for developing SURF1 Leigh Syndrome biomarkers. This study assesses the disease burden in SURF1 Leigh Syndrome and evaluates COX activity as a treatment biomarker. We reviewed records and questionnaires from 17 individuals, classifying them into phenotypic and genotypic groups. We compared COX activity assays in patient fibroblasts to age‐matched controls, clinical data, and neuroimaging findings. Patient COX activity was at most 50% of controls, averaging 32% ( p < 0.001). Common clinical features included brainstem abnormalities (93.3%), motor regression (92.3%), bi‐allelic heterozygous SURF1 variants (88.2%), and delayed growth/development (35.7%). Homozygous and heterozygous nonsense/frameshift variants showed more severe phenotypes ( p = 0.008) and more MRI abnormalities ( p = 0.005). Significant COX activity reduction is linked to SURF1 Leigh Syndrome, with genotype influencing disease severity. Clinical and neuroimaging correlations show potential for prognostic indicators. This study lays the groundwork for future research and clinical application of COX activity as a SURF1 Leigh Syndrome biomarker.