Minocycline reduces reperfusion injury by inhibiting matrix metalloproteinases (MMPs) and microglia activity after cerebral ischemia. Prior studies of minocycline investigated short-term neuroprotective effects during subacute stage of stroke; however, the late effects of minocycline against early reperfusion injury on neurovascular remodeling are less well studied. We have shown that spontaneous angiogenesis vessels in ischemic brain regions have high blood–brain barrier (BBB) permeability due to lack of major tight junction proteins (TJPs) in endothelial cells at three weeks. In the present study, we longitudinally investigated neurological outcome, neurovascular remodeling and microglia/macrophage alternative activation after spontaneous and minocycline-induced stroke recovery. Adult spontaneously hypertensive rats had a 90 minute transient middle cerebral artery occlusion. At the onset of reperfusion they received a single dose of minocycline (3 mg/kg intravenously) or a vehicle. They were studied at multiple time points up to four weeks with magnetic resonance imaging (MRI), immunohistochemistry and biochemistry. Minocycline significantly reduced the infarct size and prevented tissue loss in the ischemic hemispheres compared to vehicle-treated rats from two to four weeks as measured with MRI. Cerebral blood flow measured with arterial spin labeling (ASL) showed that minocycline improved perfusion. Dynamic contrast-enhanced MRI indicated that minocycline reduced BBB permeability accompanied with higher levels of TJPs measured with Western blot. Increased MMP-2 and −3 were detected at four weeks. Active microglia/macrophage, surrounding and within the peri-infarct areas, expressed YM1, a marker of M2 microglia/macrophage activation, at four weeks. These microglia/macrophage expressed both pro-inflammatory factors tumor necrosis factors-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β) and anti-inflammatory factors transforming growth factor-β (TGF-β) and interleukin-10 (IL-10). Treatment with minocycline significantly reduced levels of TNF-α and IL-1β, and increased levels of TGF-β, IL-10 and YM1. Early minocycline treatment against reperfusion injury significantly promotes neurovascular remodeling during stroke recovery by reducing brain tissue loss, enhancing TJP expression in ischemic brains and facilitating neuroprotective phenotype alternative activation of microglia/macrophages.

Abstract The blood-brain barrier (BBB) poses a significant challenge for drug brain delivery. The limitation of our knowledge about the nature of BBB explains the slow progress in the therapy of brain diseases and absence of methods for drug brain delivery in the clinical practice. Here we show that BBB opens for low/high weight molecules and nanocarriers after exposure of loud music/sound of 90 dB and 100 dB (regardless its frequency) as being easily produced by MP3/MP4 players, kitchen appliances, loudspeakers at concerts. The role of sound, sound-induced stress and molecular mechanisms behind is discussed in the framework of BBB opening as an informative platform for a novel fundamental knowledge about the nature of BBB and for the development of a non-invasive brain drug delivery technology. Social aspects of music/sound-induced opening of BBB provide completely new information about noise and healthy life conditions that will stimulate new research in this field.

Endothelial dysfunction and blood-brain barrier (BBB) leakage have been suggested as a fundamental role in the development of cerebral small vessel disease (SVD) pathology. However, the molecular and cellular mechanisms that link cerebral hypoxic hypoperfusion and BBB disruption remain elusive. Sphingosine-1-phosphate (S1P) regulates the BBB integrity by binding to its receptor isoform 1 (S1PR₁) on endothelial cells. This study tested the hypothesis that hypoxic hypoperfusion triggers capillary endothelial S1PR₁ disruption, which compromises BBB integrity and leads to SVD-related neuropathological changes, using a chronic hypoxic hypoperfusion model with BBB dysfunction. Spontaneously hypertensive rat stroke-prone underwent unilateral carotid artery occlusion (UCAO) followed by a Japanese permissive diet (JPD) for up to 9 weeks. Selective S1PR₁ agonist SEW2871 was used to activate S1PR₁. Significant progressive reduction of S1PR₁ was detected in rat brains from 4 to 9 weeks following UCAO/JPD onset, which was also detected in cerebral vasculature in human SVD. S1PR₁ activation by SEW2871 significantly reduced lesions in both white and grey matter and ameliorated cerebral blood flow. SEW2871 reversed the loss of endothelial S1PR₁ and tight junction proteins, and significantly attenuated UCAO/JPD induced accumulation of neuronal phosphorylated tau. This protective role of SEW2871 is associated with promotion of Akt phosphorylation and inhibition of S1PR₂/Erk1/2 activation. Our data suggest S1PR₁ signalling as a potential molecular mechanistic basis that links hypoxic hypoperfusion with BBB damage in the neuropathological cascades in SVD. The reversal of BBB disruption through pharmacological intervention of S1PR₁ signalling likely reveals a novel therapeutic target for SVD.