TP53 loss-of-function is commonly found in aggressive prostate cancer. However, a highly-efficient therapy for this tumor subtype is still lacking. In this study, we investigated the relationship between TP53 mutation status and autophagy in prostate cancer and assessed the efficacy of autophagy inhibitors on TP53-deficient tumors.We first evaluated the expression patterns of p53 and autophagy-related proteins, namely LC3B, ULK1 and BECLIN1, as well as their relationship in treatment-naïve and castration-resistant prostate cancer specimens through immunohistochemistry. Subsequently, we generated a Trp53-deleted genetically-engineered mouse model, established prostate tumor organoid lines from the mice and assessed the efficacy of autophagy inhibitors in overcoming Enzalutamide resistance in the tumor organoid model. We also investigated the impact of TP53 re-expression in modulating responses to autophagy inhibitors using LNCaP cell line, which harbored a TP53 missense mutation. Lastly, we attempted to identify potential autophagy-related genes that were crucial for TP53-deficient tumor maintenance.TP53 loss-of-function was associated with increased levels of autophagy-related proteins in aggressive prostate cancers and Trp53-deleted genetically-engineered mouse-derived tumors. Moreover, the generated androgen receptor-independent tumor organoids were highly vulnerable to autophagy inhibition. Upon TP53 re-expression, not only did the surviving LNCaP cells demonstrate resistance, but they also showed growth advantage in response to autophagy inhibition. Lastly, PEX14, an important peroxisomal regulator was differentially upregulated in aggressive tumors with TP53 loss-of-function mutations, thus implying the importance of peroxisome turnover in this tumor subtype.Our results support the potential use of autophagy inhibitors in prostate cancers that contain TP53 loss-of-function mutations.

Abstract Neuroendocrine prostate cancer is one of the most aggressive subtypes of prostate tumor. Although much progress has been made in understanding the development of neuroendocrine prostate cancer, the cellular architecture associated with neuroendocrine differentiation in human prostate cancer remain incompletely understood. Here, we use single-cell RNA sequencing to profile the transcriptomes of 21,292 cells from needle biopsies of 6 castration-resistant prostate cancers. Our analyses reveal that all neuroendocrine tumor cells display a luminal-like epithelial phenotype. In particular, lineage trajectory analysis suggests that focal neuroendocrine differentiation exclusively originate from luminal-like malignant cells rather than basal compartment. Further tissue microarray analysis validates the generality of the luminal phenotype of neuroendocrine cells. Moreover, we uncover neuroendocrine differentiation-associated gene signatures that may help us to further explore novel intrinsic molecular mechanisms deriving neuroendocrine prostate cancer. In summary, our single-cell study provides direct evidence into the cellular states underlying neuroendocrine transdifferentiation in human prostate cancer.

Abstract Integrating genomics and histology for cancer prognosis demonstrates promise. Here, we develop a multi-classifier system integrating a lncRNA-based classifier, a deep learning whole-slide-image-based classifier, and a clinicopathological classifier to accurately predict post-surgery localized (stage I–III) papillary renal cell carcinoma (pRCC) recurrence. The multi-classifier system demonstrates significantly higher predictive accuracy for recurrence-free survival (RFS) compared to the three single classifiers alone in the training set and in both validation sets (C-index 0.831-0.858 vs. 0.642-0.777, p < 0.05). The RFS in our multi-classifier-defined high-risk stage I/II and grade 1/2 groups is significantly worse than in the low-risk stage III and grade 3/4 groups (p < 0.05). Our multi-classifier system is a practical and reliable predictor for recurrence of localized pRCC after surgery that can be used with the current staging system to more accurately predict disease course and inform strategies for individualized adjuvant therapy.

Abstract Cell polarity and correct mitotic spindle positioning are essential for the maintenance of a proper prostate epithelial architecture, and disruption of the two biological features occurs at early stages in prostate tumorigenesis. However, whether and how these two epithelial attributes are connected in vivo is largely unknown. We herein report that conditional genetic deletion of E-cadherin, a key component of adherens junctions, in a mouse model results in loss of prostate luminal cell polarity and randomization of spindle orientations. Critically, E-cadherin ablation causes prostatic hyperplasia which progresses to invasive adenocarcinoma. Mechanistically, E-cadherin and the spindle positioning determinant LGN interacts with the PDZ domain of cell polarity protein SCRIB and form a ternary protein complex to bridge cell polarity and cell division orientation. These findings provide a novel mechanism by which E-cadherin acts an anchor to maintain prostate epithelial integrity and to prevent carcinogenesis in vivo.

The basal cell compartment in many epithelial tissues such as the prostate, bladder, and mammary gland are generally believed to serve as an important pool of stem cells. However, basal cells are heterogenous and the stem cell subpopulation within basal cells is not well elucidated. Here we uncover that the core epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) inducer Zeb is exclusively expressed in a prostate basal cell subpopulation based on both immunocytochemical and cell lineage tracing analysis. The Zeb1+ prostate epithelial cells are multipotent prostate basal stem cells (PBSCs) that can self-renew and generate functional prostatic glandular structures with all three epithelial cell types at the single-cell level. Genetic ablation studies reveal an indispensable role for Zeb1 in prostate basal cell development. Utilizing unbiased single cell transcriptomic analysis of over 9000 mouse prostate basal cells, we find that Zeb1+ basal cell subset shares gene expression signatures with both epithelial and mesenchymal cells and stands out uniquely among all the basal cell clusters. Moreover, Zeb1+ epithelial cells can be detected in mouse and clinical samples of prostate tumors. Identification of the PBSC and its transcriptome profile is crucial to advance our understanding of prostate development and tumorigenesis. Key words: prostate basal stem cells, Zeb1, lineage tracing, single-cell RNA sequencing, Wnt signaling pathway, prostate cancer, tumor initiating cell,

Recent advancements in Large Language Models (LLMs) and Large Multi-modal Models (LMMs) have shown potential in various medical applications, such as Intelligent Medical Diagnosis. Although impressive results have been achieved, we find that existing benchmarks do not reflect the complexity of real medical reports and specialized in-depth reasoning capabilities. In this work, we establish a comprehensive benchmark in the field of medical specialization and introduced RJUA-MedDQA, which contains 2000 real-world Chinese medical report images poses several challenges: comprehensively interpreting imgage content across a wide variety of challenging layouts, possessing the numerical reasoning ability to identify abnormal indicators and demonstrating robust clinical reasoning ability to provide the statement of disease diagnosis, status and advice based on a collection of medical contexts. We carefully design the data generation pipeline and proposed the Efficient Structural Restoration Annotation (ESRA) Method, aimed at restoring textual and tabular content in medical report images. This method substantially enhances annotation efficiency, doubling the productivity of each annotator, and yields a 26.8% improvement in accuracy. We conduct extensive evaluations, including few-shot assessments of 5 LMMs which are capable of solving Chinese medical QA tasks. To further investigate the limitations and potential of current LMMs, we conduct comparative experiments on a set of strong LLMs by using image-text generated by ESRA method. We report the performance of baselines and offer several observations: (1) The overall performance of existing LMMs is still limited; however LMMs more robust to low-quality and diverse-structured images compared to LLMs. (3) Reasoning across context and image content present significant challenges. We hope this benchmark helps the community make progress on these challenging tasks in multi-modal medical document understanding and facilitate its application in healthcare. Our dataset will be publicly available for noncommercial use at https://github.com/Alipay-Med/medDQA_benchmark.git

Large language models (LLMs) are gaining increasing interests to improve clinical efficiency, owing to their unprecedented performance in modelling natural language. Ensuring the reliable clinical applications, the evaluation of LLMs indeed becomes critical for better mitigating the potential risks, e.g., hallucinations. However, current evaluation methods heavily rely on labor-intensive human participation to achieve human-preferred judgements. To overcome this challenge, we propose an automatic evaluation paradigm tailored to assess the LLMs' capabilities in delivering clinical services, e.g., disease diagnosis and treatment. The evaluation paradigm contains three basic elements: metric, data, and algorithm. Specifically, inspired by professional clinical practice pathways, we formulate a LLM-specific clinical pathway (LCP) to define the clinical capabilities that a doctor agent should possess. Then, Standardized Patients (SPs) from the medical education are introduced as the guideline for collecting medical data for evaluation, which can well ensure the completeness of the evaluation procedure. Leveraging these steps, we develop a multi-agent framework to simulate the interactive environment between SPs and a doctor agent, which is equipped with a Retrieval-Augmented Evaluation (RAE) to determine whether the behaviors of a doctor agent are in accordance with LCP. The above paradigm can be extended to any similar clinical scenarios to automatically evaluate the LLMs' medical capabilities. Applying such paradigm, we construct an evaluation benchmark in the field of urology, including a LCP, a SPs dataset, and an automated RAE. Extensive experiments are conducted to demonstrate the effectiveness of the proposed approach, providing more insights for LLMs' safe and reliable deployments in clinical practice.

Although microRNAs was revealed as crucial modulators in tumor metastasis and target therapy, our understanding of their roles in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) and Sunitinib treatment is limited. Here, We focused on 2 published microarray data to select our anchored miRNA which was downregulated after Sunitinib treatment while upregulated in metastasis RCC tissues. Then we discovered that treating with Sunitinib, the targeted receptor tyrosine kinase inhibitor (TKI), inhibited renal cell migration and invasion via attenuating miR-452-5p. The novel identified miR-452-5p was upregulated and associated with poor prognosis in RCC. Preclinical studies using multiple RCC cells and xenografts model illustrated that miR-452-5p could promote RCC cell migration and invasion in vitro and in vivo. Mechanistically, P65 could directly bind to the miR-452-5p promoter and thus transcriptionally induce miR-452-5p expression, which led to post-transcriptionally abrogate SMAD4 expression, thus inhibition of its downstream signals including SMAD7 and EMT associated genes. Our study presented a road map for targeting this newly identified miR-452-5p and its SMAD4/SMAD7/EMT signals pathway, which imparted a new potential therapeutic strategy for mRCC treatment.