Genetic discoveries of Alzheimer's disease are the drivers of our understanding, and together with polygenetic risk stratification can contribute towards planning of feasible and efficient preventive and curative clinical trials. We first perform a large genetic association study by merging all available case-control datasets and by-proxy study results (discovery n = 409,435 and validation size n = 58,190). Here, we add six variants associated with Alzheimer's disease risk (near APP, CHRNE, PRKD3/NDUFAF7, PLCG2 and two exonic variants in the SHARPIN gene). Assessment of the polygenic risk score and stratifying by APOE reveal a 4 to 5.5 years difference in median age at onset of Alzheimer's disease patients in APOE ɛ4 carriers. Because of this study, the underlying mechanisms of APP can be studied to refine the amyloid cascade and the polygenic risk score provides a tool to select individuals at high risk of Alzheimer's disease.

Multiple sclerosis is a common, complex neurological disease, where almost 20% of risk heritability can be attributed to common genetic variants, including >230 identified by genome-wide association studies (Patsopoulos et al., 2017). Multiple strands of evidence suggest that the majority of the remaining heritability is also due to the additive effects of individual variants, rather than epistatic interactions between these variants, or mutations exclusive to individual families. Here, we show in 68,379 cases and controls that as much as 5% of this heritability is explained by low-frequency variation in gene coding sequence. We identify four novel genes driving MS risk independently of common variant signals, which highlight a key role for regulatory T cell homeostasis and regulation, IFNγ biology and NFκB signaling in MS pathogenesis. As low-frequency variants do not show substantial linkage disequilibrium with other variants, and as coding variants are more interpretable and experimentally tractable than non-coding variation, our discoveries constitute a rich resource for dissecting the pathobiology of MS.

Background: PIWI proteins, which interact with piRNAs, are implicated in stem cell and germ cell regulation, but have been detected in various cancers, as well. Objectives: In this systematic review, we explored, for the first time in the literature (to our knowledge), the association between prognosis in patients with cancer and intratumoral expression of PIWI proteins. Data sources: PubMed, Embase and Web of Knowledge databases were searched for the relevant cohort studies. Study eligibility criteria: Prospective or retrospective cohort studies investigating the association of intratumoral mRNA or protein expression of different types of PIWI proteins with survival, metastasis or recurrence of various types of cancers in the systematic review. Exclusion of cross-sectional studies, of studies on the prognostic value of genetic polymorphism of PIWI genes, of studies re-analyzed previously published databases, and of conference abstracts and non-English articles. Participants: Twenty-six studies with 4,299 participants were included in the systematic review. Interventions: Pooled Hazard Ratios (HRs) and their 95% Confidence Intervals (CIs) were calculated for different PIWI proteins separately, by pooling of log of the calculated HRs using the random-effects model. Study appraisal and synthesis methods: Data extraction was performed using a pre-designed form and quality of the studies was assessed using REMARK criteria. Heterogeneity assessed using the I2 index and the Cochran Q test. Publication bias assessed using funnel plots and Egger's regression. Results: The pooled HR of mortality in high compared to low expression of HIWI, HILI and PIWIL4 was 1.87 (CI95%: 1.31-2.66, p < 0.05), 1.09 (CI95%: 0.58-2.07, p = 0.79) and 0.44 (CI95%: 0.25-0.76, p < 0.05), respectively. The pooled HR of recurrence in in high compared to low expression of HIWI and HILI was 1.72 (CI95%: 1.20-2.49, p < 0.05) and 1.98 (CI95%: 0.65-5.98, p = 0.23), respectively. Limitations: Exclusion of studies not in English; Discrepancy between mRNA and protein levels, and the respective analytical methods; Only one cancer site -PIWI protein pair investigated in three or more studies. Conclusions and Implications of Key Findings: The prognosis of cancer patients is worse with higher HIWI and lower PIWIL4 expression, although the results are highly variable for different cancers. The expression of these proteins can be used for personalized prognostication and treatment of individual patients.