Importance

 The clinical management ofBRCA1andBRCA2mutation carriers requires accurate, prospective cancer risk estimates. 

Objectives

 To estimate age-specific risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for mutation carriers and to evaluate risk modification by family cancer history and mutation location. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective cohort study of 6036BRCA1and 3820BRCA2female carriers (5046 unaffected and 4810 with breast or ovarian cancer or both at baseline) recruited in 1997-2011 through the InternationalBRCA1/2Carrier Cohort Study, the Breast Cancer Family Registry and the Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer, with ascertainment through family clinics (94%) and population-based studies (6%). The majority were from large national studies in the United Kingdom (EMBRACE), the Netherlands (HEBON), and France (GENEPSO). Follow-up ended December 2013; median follow-up was 5 years. 

Exposures

 BRCA1/2mutations, family cancer history, and mutation location. 

Main Outcomes and Measures

 Annual incidences, standardized incidence ratios, and cumulative risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer. 

Results

 Among 3886 women (median age, 38 years; interquartile range [IQR], 30-46 years) eligible for the breast cancer analysis, 5066 women (median age, 38 years; IQR, 31-47 years) eligible for the ovarian cancer analysis, and 2213 women (median age, 47 years; IQR, 40-55 years) eligible for the contralateral breast cancer analysis, 426 were diagnosed with breast cancer, 109 with ovarian cancer, and 245 with contralateral breast cancer during follow-up. The cumulative breast cancer risk to age 80 years was 72% (95% CI, 65%-79%) forBRCA1and 69% (95% CI, 61%-77%) forBRCA2carriers. Breast cancer incidences increased rapidly in early adulthood until ages 30 to 40 years forBRCA1and until ages 40 to 50 years forBRCA2carriers, then remained at a similar, constant incidence (20-30 per 1000 person-years) until age 80 years. The cumulative ovarian cancer risk to age 80 years was 44% (95% CI, 36%-53%) forBRCA1and 17% (95% CI, 11%-25%) forBRCA2carriers. For contralateral breast cancer, the cumulative risk 20 years after breast cancer diagnosis was 40% (95% CI, 35%-45%) forBRCA1and 26% (95% CI, 20%-33%) forBRCA2carriers (hazard ratio [HR] for comparingBRCA2vsBRCA1,0.62; 95% CI, 0.47-0.82;P=.001 for difference). Breast cancer risk increased with increasing number of first- and second-degree relatives diagnosed as having breast cancer for bothBRCA1(HR for ≥2 vs 0 affected relatives, 1.99; 95% CI, 1.41-2.82;P<.001 for trend) andBRCA2carriers (HR, 1.91; 95% CI, 1.08-3.37;P=.02 for trend). Breast cancer risk was higher if mutations were located outside vs within the regions bounded by positions c.2282-c.4071 inBRCA1(HR, 1.46; 95% CI, 1.11-1.93;P=.007) and c.2831-c.6401 inBRCA2(HR, 1.93; 95% CI, 1.36-2.74;P<.001). 

Conclusions and Relevance

 These findings provide estimates of cancer risk based onBRCA1 and BRCA2 mutation carrier status using prospective data collection and demonstrate the potential importance of family history and mutation location in risk assessment.

Reliable estimates of cancer risk are critical for guiding management of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. The aims of this study were to derive penetrance estimates for breast cancer, ovarian cancer, and contralateral breast cancer in a prospective series of mutation carriers and to assess how these risks are modified by common breast cancer susceptibility alleles. Prospective cancer risks were estimated using a cohort of 978 BRCA1 and 909 BRCA2 carriers from the United Kingdom. Nine hundred eighty-eight women had no breast or ovarian cancer diagnosis at baseline, 1509 women were unaffected by ovarian cancer, and 651 had been diagnosed with unilateral breast cancer. Cumulative risks were obtained using Kaplan–Meier estimates. Associations between cancer risk and covariables of interest were evaluated using Cox regression. All statistical tests were two-sided. The average cumulative risks by age 70 years for BRCA1 carriers were estimated to be 60% (95% confidence interval [CI] = 44% to 75%) for breast cancer, 59% (95% CI = 43% to 76%) for ovarian cancer, and 83% (95% CI = 69% to 94%) for contralateral breast cancer. For BRCA2 carriers, the corresponding risks were 55% (95% CI = 41% to 70%) for breast cancer, 16.5% (95% CI = 7.5% to 34%) for ovarian cancer, and 62% (95% CI = 44% to 79.5%) for contralateral breast cancer. BRCA2 carriers in the highest tertile of risk, defined by the joint genotype distribution of seven single nucleotide polymorphisms associated with breast cancer risk, were at statistically significantly higher risk of developing breast cancer than those in the lowest tertile (hazard ratio = 4.1, 95% CI = 1.2 to 14.5; P = .02). Prospective risk estimates confirm that BRCA1 and BRCA2 carriers are at high risk of developing breast, ovarian, and contralateral breast cancer. Our results confirm findings from retrospective studies that common breast cancer susceptibility alleles in combination are predictive of breast cancer risk for BRCA2 carriers.

Purpose To analyze the baseline clinicopathologic characteristics of prostate tumors with germline BRCA1 and BRCA2 (BRCA1/2) mutations and the prognostic value of those mutations on prostate cancer (PCa) outcomes. Patients and Methods This study analyzed the tumor features and outcomes of 2,019 patients with PCa (18 BRCA1 carriers, 61 BRCA2 carriers, and 1,940 noncarriers). The Kaplan-Meier method and Cox regression analysis were used to evaluate the associations between BRCA1/2 status and other PCa prognostic factors with overall survival (OS), cause-specific OS (CSS), CSS in localized PCa (CSS_M 0 ), metastasis-free survival (MFS), and CSS from metastasis (CSS_M 1 ). Results PCa with germline BRCA1/2 mutations were more frequently associated with Gleason ≥ 8 (P = .00003), T3/T4 stage (P = .003), nodal involvement (P = .00005), and metastases at diagnosis (P = .005) than PCa in noncarriers. CSS was significantly longer in noncarriers than in carriers (15.7 v 8.6 years, multivariable analyses [MVA] P = .015; hazard ratio [HR] = 1.8). For localized PCa, 5-year CSS and MFS were significantly higher in noncarriers (96% v 82%; MVA P = .01; HR = 2.6%; and 93% v 77%; MVA P = .009; HR = 2.7, respectively). Subgroup analyses confirmed the poor outcomes in BRCA2 patients, whereas the role of BRCA1 was not well defined due to the limited size and follow-up in this subgroup. Conclusion Our results confirm that BRCA1/2 mutations confer a more aggressive PCa phenotype with a higher probability of nodal involvement and distant metastasis. BRCA mutations are associated with poor survival outcomes and this should be considered for tailoring clinical management of these patients.

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10−8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09–1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10−8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17–1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10−8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17–1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10−4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%–50% compared to 81%–100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers.

Succinate dehydrogenase B (SDHB) and D (SDHD) subunit gene mutations predispose to adrenal and extraadrenal pheochromocytomas, head and neck paragangliomas (HNPGL), and other tumor types. We report tumor risks in 358 patients with SDHB (n=295) and SDHD (n=63) mutations. Risks of HNPGL and pheochromocytoma in SDHB mutation carriers were 29% and 52%, respectively, at age 60 years and 71% and 29%, respectively, in SDHD mutation carriers. Risks of malignant pheochromocytoma and renal tumors (14% at age 70 years) were higher in SDHB mutation carriers; 55 different mutations (including a novel recurrent exon 1 deletion) were identified. No clear genotype–phenotype correlations were detected for SDHB mutations. However, SDHD mutations predicted to result in loss of expression or a truncated or unstable protein were associated with a significantly increased risk of pheochromocytoma compared to missense mutations that were not predicted to impair protein stability (most such cases had the common p.Pro81Leu mutation). Analysis of the largest cohort of SDHB/D mutation carriers has enhanced estimates of penetrance and tumor risk and supports in silicon protein structure prediction analysis for functional assessment of mutations. The differing effect of the SDHD p.Pro81Leu on HNPGL and pheochromocytoma risks suggests differing mechanisms of tumorigenesis in SDH-associated HNPGL and pheochromocytoma. Hum Mutat 31:41–51, 2010. © 2009 Wiley-Liss, Inc.

Abstract Introduction It is frequent for news items to lead to a short lived temporary increase in interest in a particular health related service, however it is rare for this to have a long lasting effect. In 2013, in the UK in particular, there has been unprecedented publicity in hereditary breast cancer, with Angelina Jolie’s decision to have genetic testing for the BRCA1 gene and subsequently undergo risk reducing mastectomy (RRM), and a pre-release of the NICE guidelines on familial breast cancer in January and their final release on 26 th June. The release of NICE guidelines created a lot of publicity over the potential for use of chemoprevention using tamoxifen or raloxifene. However, the longest lasting news story was the release of details of film actress Angelina Jolie’s genetic test and surgery. Methods To assess the potential effects of the ‘Angelina Jolie’ effect, referral data specific to breast cancer family history was obtained from around the UK for the years 2012 and 2013. A consortium of over 30 breast cancer family history clinics that have contributed to two research studies on early breast surveillance were asked to participate as well as 10 genetics centres. Monthly referrals to each service were collated and increases from 2012 to 2013 assessed. Results Data from 12 family history clinics and 9 regional genetics services showed a rise in referrals from May 2013 onwards. Referrals were nearly 2.5 fold in June and July 2013 from 1,981 (2012) to 4,847 (2013) and remained at around two-fold to October 2013. Demand for BRCA1/2 testing almost doubled and there were also many more enquiries for risk reducing mastectomy. Internal review shows that there was no increase in inappropriate referrals. Conclusions The Angelina Jolie effect has been long lasting and global, and appears to have increased referrals to centres appropriately.

Men with germline breast cancer 1, early onset (BRCA1) or breast cancer 2, early onset (BRCA2) gene mutations have a higher risk of developing prostate cancer (PCa) than noncarriers. IMPACT (Identification of Men with a genetic predisposition to ProstAte Cancer: Targeted screening in BRCA1/2 mutation carriers and controls) is an international consortium of 62 centres in 20 countries evaluating the use of targeted PCa screening in men with BRCA1/2 mutations.

Background Germline pathogenic variants in SDHB/SDHC / SDHD are the most frequent causes of inherited phaeochromocytomas/paragangliomas. Insufficient information regarding penetrance and phenotypic variability hinders optimum management of mutation carriers. We estimate penetrance for symptomatic tumours and elucidate genotype–phenotype correlations in a large cohort of SDHB/SDHC / SDHD mutation carriers. Methods A retrospective survey of 1832 individuals referred for genetic testing due to a personal or family history of phaeochromocytoma/paraganglioma. 876 patients (401 previously reported) had a germline mutation in SDHB/SDHC / SDHD (n=673/43/160). Tumour risks were correlated with in silico structural prediction analyses. Results Tumour risks analysis provided novel penetrance estimates and genotype–phenotype correlations. In addition to tumour type susceptibility differences for individual genes, we confirmed that the SDHD: p.Pro81Leu mutation has a distinct phenotype and identified increased age-related tumour risks with highly destabilising SDHB missense mutations. By Kaplan-Meier analysis, the penetrance (cumulative risk of clinically apparent tumours) in SDHB and (paternally inherited) SDHD mutation-positive non-probands (n=371/67 with detailed clinical information) by age 60 years was 21.8% (95% CI 15.2% to 27.9%) and 43.2% (95% CI 25.4% to 56.7%), respectively. Risk of malignant disease at age 60 years in non-proband SDHB mutation carriers was 4.2%(95% CI 1.1% to 7.2%). With retrospective cohort analysis to adjust for ascertainment, cumulative tumour risks for SDHB mutation carriers at ages 60 years and 80 years were 23.9% (95% CI 20.9% to 27.4%) and 30.6% (95% CI 26.8% to 34.7%). Conclusions Overall risks of clinically apparent tumours for SDHB mutation carriers are substantially lower than initially estimated and will improve counselling of affected families. Specific genotype–tumour risk associations provides a basis for novel investigative strategies into succinate dehydrogenase-related mechanisms of tumourigenesis and the development of personalised management for SDHB/SDHC / SDHD mutation carriers.

Mutations in BRCA2 cause a higher risk of early-onset aggressive prostate cancer (PrCa). The IMPACT study is evaluating targeted PrCa screening using prostate-specific-antigen (PSA) in men with germline BRCA1/2 mutations.

No validation has been conducted for the BOADICEA multifactorial breast cancer risk prediction model specifically in