Dietary restriction of sodium has been suggested to prevent fluid overload and adverse outcomes for patients with heart failure. We designed the Study of Dietary Intervention under 100 mmol in Heart Failure (SODIUM-HF) to test whether or not a reduction in dietary sodium reduces the incidence of future clinical events.SODIUM-HF is an international, open-label, randomised, controlled trial that enrolled patients at 26 sites in six countries (Australia, Canada, Chile, Colombia, Mexico, and New Zealand). Eligible patients were aged 18 years or older, with chronic heart failure (New York Heart Association [NYHA] functional class 2-3), and receiving optimally tolerated guideline-directed medical treatment. Patients were randomly assigned (1:1), using a standard number generator and varying block sizes of two, four, or six, stratified by site, to either usual care according to local guidelines or a low sodium diet of less than 100 mmol (ie, <1500 mg/day). The primary outcome was the composite of cardiovascular-related admission to hospital, cardiovascular-related emergency department visit, or all-cause death within 12 months in the intention-to-treat (ITT) population (ie, all randomly assigned patients). Safety was assessed in the ITT population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02012179, and is closed to accrual.Between March 24, 2014, and Dec 9, 2020, 806 patients were randomly assigned to a low sodium diet (n=397) or usual care (n=409). Median age was 67 years (IQR 58-74) and 268 (33%) were women and 538 (66%) were men. Between baseline and 12 months, the median sodium intake decreased from 2286 mg/day (IQR 1653-3005) to 1658 mg/day (1301-2189) in the low sodium group and from 2119 mg/day (1673-2804) to 2073 mg/day (1541-2900) in the usual care group. By 12 months, events comprising the primary outcome had occurred in 60 (15%) of 397 patients in the low sodium diet group and 70 (17%) of 409 in the usual care group (hazard ratio [HR] 0·89 [95% CI 0·63-1·26]; p=0·53). All-cause death occurred in 22 (6%) patients in the low sodium diet group and 17 (4%) in the usual care group (HR 1·38 [0·73-2·60]; p=0·32), cardiovascular-related hospitalisation occurred in 40 (10%) patients in the low sodium diet group and 51 (12%) patients in the usual care group (HR 0·82 [0·54-1·24]; p=0·36), and cardiovascular-related emergency department visits occurred in 17 (4%) patients in the low sodium diet group and 15 (4%) patients in the usual care group (HR 1·21 [0·60-2·41]; p=0·60). No safety events related to the study treatment were reported in either group.In ambulatory patients with heart failure, a dietary intervention to reduce sodium intake did not reduce clinical events.Canadian Institutes of Health Research and the University Hospital Foundation, Edmonton, Alberta, Canada, and Health Research Council of New Zealand.

Ischemia reperfusion injury (IRI) is one of the major risk factors associated with primary graft dysfunction, the leading cause of early mortality in heart transplant recipients. Here, we show that the proton-gated acid-sensing ion channel 1a (ASIC1a) plays a key role during cardiac ischemia and demonstrate that ASIC1a is a promising new target to improve the tolerance of cardiac tissue to IRI. Genetic ablation of ASIC1a leads to improved functional recovery following global myocardial IRI in ex vivo mouse hearts, and this effect can be recapitulated by therapeutic blockade of ASIC1a using specific and potent venom-derived pharmacological inhibitors. Using two models of donor heart procurement and storage, we show that ASIC1a inhibition yields improved post-IRI cardiac viability and function as a pre- or post-conditioning agent, with organ recovery equal to benchmark drugs including the sodium-hydrogen exchange inhibitor, zoniporide. Using human pluripotent stem cells, we show that ASIC1a inhibition improves cardiomyocyte viability under conditions of acidosis or ischemia in vitro . At the cellular and whole organ level, we show that acute exposure to ASIC1a inhibitors have no impact on cardiac electromechanical coupling and physiological performance. Consistent with a key role for ASIC1a in human cardiac ischemia, we used summary data from GWAS to show that polymorphisms in the ASIC1 genetic locus are strongly associated with susceptibility to cardiac ischemic injuries. Collectively, our data provide compelling evidence for a novel pharmacological strategy involving ASIC1a blockade as a cardioprotective therapy to improve the viability of donor hearts exposed to myocardial ischemia.Significance Statement Ischemia-reperfusion injury (IRI) is the primary reason for early allograft failure after heart transplantation. IRI is also implicated in the pathophysiology of diverse post-ischemic heart diseases that are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. There are currently no drugs available to protect the heart from IRI. This study uses genetic approaches to demonstrate a novel role for ASIC1a in mediating the response of the heart to IRI. In addition, we identify venom-derived ASIC1a inhibitors as novel pharmacological therapeutics for cardiovascular medicine, in particular for the preservation of donor hearts destined for transplantation.