Background— Hypertrophic cardiomyopathy is an autosomal-dominant disorder in which 10 genes and numerous mutations have been reported. The aim of the present study was to perform a systematic screening of these genes in a large population, to evaluate the distribution of the disease genes, and to determine the best molecular strategy in clinical practice. Methods and Results— The entire coding sequences of 9 genes ( MYH7 , MYBPC3 , TNNI3 , TNNT2 , MYL2 , MYL3 , TPM1 , ACTC , and TNNC1 ) were analyzed in 197 unrelated index cases with familial or sporadic hypertrophic cardiomyopathy. Disease-causing mutations were identified in 124 index patients (≈63%), and 97 different mutations, including 60 novel ones, were identified. The cardiac myosin-binding protein C ( MYBPC3 ) and β-myosin heavy chain ( MYH7 ) genes accounted for 82% of families with identified mutations (42% and 40%, respectively). Distribution of the genes varied according to the prognosis ( P =0.036). Moreover, a mutation was found in 15 of 25 index cases with “sporadic” hypertrophic cardiomyopathy (60%). Finally, 6 families had patients with more than one mutation, and phenotype analyses suggested a gene dose effect in these compound-heterozygous, double-heterozygous, or homozygous patients. Conclusion— These results might have implications for genetic diagnosis strategy and, subsequently, for genetic counseling. First, on the basis of this experience, the screening of already known mutations is not helpful. The analysis should start by testing MYBPC3 and MYH7 and then focus on TNNI3 , TNNT2 , and MYL2 . Second, in particularly severe phenotypes, several mutations should be searched. Finally, sporadic cases can be successfully screened.

Numerous genes are known to cause dilated cardiomyopathy (DCM). However, until now technological limitations have hindered elucidation of the contribution of all clinically relevant disease genes to DCM phenotypes in larger cohorts. We now utilized next-generation sequencing to overcome these limitations and screened all DCM disease genes in a large cohort. In this multi-centre, multi-national study, we have enrolled 639 patients with sporadic or familial DCM. To all samples, we applied a standardized protocol for ultra-high coverage next-generation sequencing of 84 genes, leading to 99.1% coverage of the target region with at least 50-fold and a mean read depth of 2415. In this well characterized cohort, we find the highest number of known cardiomyopathy mutations in plakophilin-2, myosin-binding protein C-3, and desmoplakin. When we include yet unknown but predicted disease variants, we find titin, plakophilin-2, myosin-binding protein-C 3, desmoplakin, ryanodine receptor 2, desmocollin-2, desmoglein-2, and SCN5A variants among the most commonly mutated genes. The overlap between DCM, hypertrophic cardiomyopathy (HCM), and channelopathy causing mutations is considerably high. Of note, we find that >38% of patients have compound or combined mutations and 12.8% have three or even more mutations. When comparing patients recruited in the eight participating European countries we find remarkably little differences in mutation frequencies and affected genes. This is to our knowledge, the first study that comprehensively investigated the genetics of DCM in a large-scale cohort and across a broad gene panel of the known DCM genes. Our results underline the high analytical quality and feasibility of Next-Generation Sequencing in clinical genetic diagnostics and provide a sound database of the genetic causes of DCM.

Our objectives were to determine the causes of acute respiratory failure (ARF) in elderly patients and to assess the accuracy of the initial diagnosis by the emergency physician, and that of the prognosis.In this prospective observational study, patients were included if they were admitted to our emergency department, aged 65 years or more with dyspnea, and fulfilled at least one of the following criteria of ARF: respiratory rate at least 25 minute-1; arterial partial pressure of oxygen (PaO2) 70 mmHg or less, or peripheral oxygen saturation 92% or less in breathing room air; arterial partial pressure of CO2 (PaCO2) > or = 45 mmHg, with pH < or = 7.35. The final diagnoses were determined by an expert panel from the completed medical chart.A total of 514 patients (aged (mean +/- standard deviation) 80 +/- 9 years) were included. The main causes of ARF were cardiogenic pulmonary edema (43%), community-acquired pneumonia (35%), acute exacerbation of chronic respiratory disease (32%), pulmonary embolism (18%), and acute asthma (3%); 47% had more than two diagnoses. In-hospital mortality was 16%. A missed diagnosis in the emergency department was noted in 101 (20%) patients. The accuracy of the diagnosis of the emergency physician ranged from 0.76 for cardiogenic pulmonary edema to 0.96 for asthma. An inappropriate treatment occurred in 162 (32%) patients, and lead to a higher mortality (25% versus 11%; p < 0.001). In a multivariate analysis, inappropriate initial treatment (odds ratio 2.83, p < 0.002), hypercapnia > 45 mmHg (odds ratio 2.79, p < 0.004), clearance of creatinine < 50 ml minute-1 (odds ratio 2.37, p < 0.013), elevated NT-pro-B-type natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide (odds ratio 2.06, p < 0.046), and clinical signs of acute ventilatory failure (odds ratio 1.98, p < 0.047) were predictive of death.Inappropriate initial treatment in the emergency room was associated with increased mortality in elderly patients with ARF.

AimsDilated cardiomyopathy (DCM) is a major cause of heart failure with a high familial recurrence risk. So far, the genetics of DCM remains largely unresolved. We conducted the first genome-wide association study (GWAS) to identify loci contributing to sporadic DCM.

We present the results of the largest genome wide association study (GWAS) performed so far in dilated cardiomyopathy (DCM), a leading cause of systolic heart failure and cardiovascular death, with 2,719 cases and 4,440 controls in the discovery population. We identified and replicated two new DCM-associated loci, one on chromosome 3p25.1 (lead SNP rs62232870, p = 8.7 x 10-11 and 7.7 x 10-4 in the discovery and replication step, respectively) and the second on chromosome 22q11.23 (lead SNP rs7284877, p = 3.3 x 10-8 and 1.4 x 10-3 in the discovery and replication step, respectively) while confirming two previously identified DCM loci on chromosome 10 and 1, BAG3 and HSPB7. The genetic risk score constructed from the number of lead risk-alleles at these four DCM loci revealed that individuals with 8 risk-alleles were at a 27% increased risk of DCM compared to individuals with 5 risk alleles (median of the referral population). We estimated the genome wide heritability at 31% +/- 8%. In silico annotation and functional 4C-sequencing analysis on iPSC-derived cardiomyocytes strongly suggest SLC6A6 as the most likely DCM gene at the 3p25.1 locus. This gene encodes a taurine and beta-alanine transporter whose involvement in myocardial dysfunction and DCM is supported by recent observations in humans and mice. Although less easy to discriminate the better candidate at the 22q11.23 locus, SMARCB1 appears as the strongest one. This study provides both a better understanding of the genetic architecture of DCM and new knowledge on novel biological pathways underlying heart failure, with the potential for a therapeutic perspective.

Abstract Dilated cardiomyopathy (DCM) is a heart muscle disease that represents an important cause of morbidity and mortality, yet causal mechanisms remain largely elusive. Here, we perform a large-scale genome-wide association study and multitrait analysis for DCM using 9,365 cases and 946,368 controls. We identify 70 genome-wide significant loci, which show broad replication in independent samples and map to 63 prioritized genes. Tissue, cell type and pathway enrichment analyses highlight the central role of the cardiomyocyte and contractile apparatus in DCM pathogenesis. Polygenic risk scores constructed from our genome-wide association study predict DCM across different ancestry groups, show differing contributions to DCM depending on rare pathogenic variant status and associate with systolic heart failure across various clinical settings. Mendelian randomization analyses reveal actionable potential causes of DCM, including higher bodyweight and higher systolic blood pressure. Our findings provide insights into the genetic architecture and mechanisms underlying DCM and myocardial function more broadly.

Abstract Aims We aim to describe the incidence of HF hospitalization in France in the post‐pandemic era, the prevalence of HF cases and patients' characteristics, management and outcomes while focusing on sex, age and socio‐economic differences and to analyse time‐trends between 2012 and 2022. Methods and results Based on the French health care database providing medical information for almost the whole French population, patients hospitalized for acute decompensated HF without history of HF in the 5 years were identified by the International Classification of Diseases – 10th revision (ICD‐10) codes. In 2022, the estimated prevalence of HF was 1.7% in France and has increased until the COVID‐19 pandemic and decreased thereafter. The incidence of acute HF decompensation reached 201.4 per 100 000 inhabitants and has decreased since 2012 (−1% per year). A significant increase of the HF incidence was found in men aged <45 years. Women aged <65 years were less likely to be admitted in a cardiac rehabilitation (CR) unit and had higher probability of one‐year mortality compared with men of the same age. One‐year mortality was significantly increased in patients from the most deprived area among extreme age group only (under 65 and ≥85 years). One‐year rehospitalization rates have decreased significantly, particularly in men aged <75 years. A decrease in ACE/ARBs deliveries was observed in both men and women. Conclusions Despite the decrease in acute HF decompensation incidence and improvements in the management, the prevalence of HF remains stable in France and prognosis remains poor.