Background We postulated that idiopathic rapid-eye-movement (REM) sleep behaviour disorder (IRBD) represents the prodromal phase of a Lewy body disorder and that, with sufficient follow-up, most cases would eventually be diagnosed with a clinical defined Lewy body disorder, such as Parkinson's disease (PD) or dementia with Lewy bodies (DLB). Methods Patients from an IRBD cohort recruited between 1991 and 2003, and previously assessed in 2005, were followed up during an additional period of 7 years. In this original cohort, we sought to identify the nature and frequency of emerging defined neurodegenerative syndromes diagnosed by standard clinical criteria. We estimated rates of survival free from defined neurodegenerative disease by means of the Kaplan-Meier method. We further characterised individuals who remained diagnosed as having only IRBD, through dopamine transporter (DAT) imaging, transcranial sonography (TCS), and olfactory testing. We did a neuropathological assessment in three patients who died during follow-up and who had the antemortem diagnosis of PD or DLB. Findings Of the 44 participants from the original cohort, 36 (82%) had developed a defined neurodegenerative syndrome by the 2012 assessment (16 patients were diagnosed with PD, 14 with DLB, one with multiple system atrophy, and five with mild cognitive impairment). The rates of neurological-disease-free survival from time of IRBD diagnosis were 65·2% (95% CI 50·9 to 79·5) at 5 years, 26·6% (12·7 to 40·5) at 10 years, and 7·5% (−1·9 to 16·9) at 14 years. Of the four remaining neurological-disease-free individuals who underwent neuroimaging and olfactory tests, all four had decreased striatal DAT uptake, one had substantia nigra hyperechogenicity on TCS, and two had impaired olfaction. In three patients, the antemortem diagnoses of PD and DLB were confirmed by neuropathological examination showing widespread Lewy bodies in the brain, and α-synuclein aggregates in the peripheral autonomic nervous system in one case. In these three patients, neuronal loss and Lewy pathology (α-synuclein-containing Lewy bodies and Lewy neurites) were found in the brainstem nuclei that regulate REM sleep atonia. Interpretation Most IRBD individuals from our cohort developed a Lewy body disorder with time. Patients who remained disease-free at follow-up showed markers of increased short-term risk for developing PD and DLB in IRBD, such as decreased striatal DAT binding. Our findings indicate that in most patients diagnosed with IRBD this parasomnia represents the prodromal phase of a Lewy body disorder. IRBD is a candidate for the study of early events and progression of this prodromal phase, and to test disease-modifying strategies to slow or stop the neurodegenerative process. Funding None.

Objective: The aim of this study was to search for genes/variants that modify the effect of LRRK2 mutations in terms of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease. Methods: We performed the first genome-wide association study of penetrance and age-at-onset of Parkinson's disease in LRRK2 mutation carriers (776 cases and 1,103 non-cases at their last evaluation). Cox proportional hazard models and linear mixed models were used to identify modifiers of penetrance and age-at-onset of LRRK2 mutations, respectively. We also investigated whether a polygenic risk score derived from a published genome-wide association study of Parkinson's disease was able to explain variability in penetrance and age-at-onset in LRRK2 mutation carriers. Results: A variant located in the intronic region of CORO1C on chromosome 12 (rs77395454; P-value=2.5E-08, beta=1.27, SE=0.23, risk allele: C) met genome-wide significance for the penetrance model. A region on chromosome 3, within a previously reported linkage peak for Parkinson's disease susceptibility, showed suggestive associations in both models (penetrance top variant: P-value=1.1E-07; age-at-onset top variant: P-value=9.3E-07). A polygenic risk score derived from publicly available Parkinson's disease summary statistics was a significant predictor of penetrance, but not of age-at-onset. Interpretation: This study suggests that variants within or near CORO1C may modify the penetrance of LRRK2 mutations. In addition, common Parkinson's disease associated variants collectively increase the penetrance of LRRK2 mutations.

ABSTRACT Dementia with Lewy bodies (DLB) is one of the most common causes of degenerative dementia after Alzheimer’s disease (AD) and presents pathological and clinical overlap with both AD and Parkinson’s disease (PD). Consequently, only one in three DLB cases is diagnosed correctly. Platelets, previously related to neurodegeneration, contain microRNAs (miRNAs) whose analysis may provide disease biomarkers. Here, we profiled the whole platelet miRNA transcriptome from DLB patients and healthy controls. Differentially expressed miRNAs were further validated in three consecutive studies from 2017 to 2019 enrolling 162 individuals, including DLB, AD, and PD patients, and healthy controls. Results comprised a 7-miRNA biosignature, showing the highest diagnostic potential for the differentiation between DLB and AD. Additionally, compared to controls, two miRNAs were down-regulated in DLB, four miRNAs were up-regulated in AD, and two miRNAs were down-regulated in PD. Predictive target analysis identified three disease-specific clusters of pathways as a result of platelet-miRNA deregulation. Our cross-sectional study assesses the identification of a novel, highly specific and sensitive platelet-associated miRNA-based bio-signature, which distinguishes DLB from AD. The paper explained Problem Dementia with Lewy bodies (DLB) presents pathological and clinical overlap with both Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s disease (PD), which impairs its correct diagnosis. Although numerous papers report peripheral biomarkers for AD, well-established biomarkers for DLB distinguishing it from AD are still missing. Platelet miRNA transcriptome was analyzed in several works, but their putative role as disease biomarkers for neurological disorders has not been assessed. It would be of paramount importance to establish a blood-based bio-signature as a minimally invasive mean for DLB diagnosis, improving differentiation of DLB patients from controls and AD. Results Our study revealed that platelet miRNAs might be promising biomarkers for the correct diagnosis of DLB stratifying patients in comparison with overlapping disorders, especially AD, and may help to highlight possible disease-related processes. In this cross-sectional study, which includes 162 individuals (DLB, AD, PD and healthy controls), platelet-associated miRNA content was disease group-specific. Three different miRNA sets together with their predicted targeted pathways were defined. Impact This study suggests that platelet miRNA may serve as DLB biomarker allowing the correct diagnosis and stratification in an easily-applied manner in clinical settings, and may help to highlight possible disease-related processes.

BACKGROUND AND IMPORTANCE: Approximately 25% to 55% of patients with essential tremor will eventually develop medication-refractory tremor. Currently, the standard surgical treatment for this condition is deep brain stimulation (DBS) of the ventralis intermedius nucleus of the thalamus and, more recently, the posterior subthalamic area. However, MRI-guided focused ultrasound (FUS) thalamotomy has shown promising results in improving tremor in patients with refractory essential tremor. CLINICAL PRESENTATION: We present 2 cases of patients with a disabling action tremor, recurring after DBS. A 55-year-old right-handed male and a 52-year-old woman presented with bilateral medically refractory action tremor, which began in their second decade of life. Both underwent bilateral DBS-ventralis intermedius, with the first patient showing a good initial response but the second patient showing a suboptimal response within the first year after DBS. In both cases, the DBS system was removed and the patients subsequently underwent left-sided FUS thalamotomy with a dramatic improvement of their tremor. CONCLUSION: These cases demonstrate the feasibility of performing FUS thalamotomy as a rescue treatment for disabling tremor after DBS.

Many commercial species of the world are overexploited resulting in substantial reductions of biomass and ecological changes. Spatial-temporal restrictions of fishing activities are important measures used for the management of marine stocks. However, evidence of whether fishing bans benefit whole ecosystems is still scant. Here, we developed a food-web model approach using the Ecopath with Ecosim (EwE) model representing the Fisheries Restricted Area (FRA) of the Gulf of Lion ecosystem (CoSEGoL model) prior to the establishment of the fisheries restrictions (2006-2008) to characterize the structure and functioning of the ecosystem before and after its establishment. The constructed food-web model was, then, fitted to available time series of data from 2008 to 2016 to verify whether this FRA has contributed to recovery of target demersal species and the demersal community. The fitted model was used to explore alternative future management scenarios to explore feasible management options in order to ensure a full ecosystem recovery under climate change conditions. Both small positive and negative ecosystem changes occurred between prior and after the establishment of the FRA, potentially revealing a lack of protection efficiency and/or enforcement. Scenarios of management options under plausible climate futures revealed possible recovery of targeted species, especially European hake. The study highlighted the importance of considering trophic interactions between predators and prey to identify trade-offs and synergies in fisheries management outcomes and the need to consider both fishing and climate dynamics.