Abstract Much of our long-term knowledge is organised in complex networks. Sleep is thought to be critical for abstracting knowledge and enhancing important item memory for long-term retention. Thus, sleep should aid the development of memory for networks and the abstraction of their structure for efficient storage. However, this remains unknown because past sleep studies have focused on discrete items. Here we explored the impact of sleep (night-sleep/day-wake within-subject paradigm) on memory for graph-networks where some items were important due to dense local connections (degree centrality) or, independently, important due to greater global connections (closeness / betweenness centrality). A network of 27 planets (nodes) sparsely interconnected by 36 teleporters (edges) was learned via discrete associations without explicit indication of any network structure. Despite equivalent exposure to all connections in the network, we found that memory for the links between items with high local centrality or high global centrality were better retained after sleep. These results highlight that sleep has the capacity for strengthening both global and local structure from the world and abstracting over multiple experiences to efficiently form internal networks of knowledge.

Abstract Substance use disorders (SUDs) are seen as a continuum ranging from goal‐directed and hedonic drug use to loss of control over drug intake with aversive consequences for mental and physical health and social functioning. The main goals of our interdisciplinary German collaborative research centre on Losing and Regaining Control over Drug Intake (ReCoDe) are (i) to study triggers (drug cues, stressors, drug priming) and modifying factors (age, gender, physical activity, cognitive functions, childhood adversity, social factors, such as loneliness and social contact/interaction) that longitudinally modulate the trajectories of losing and regaining control over drug consumption under real‐life conditions. (ii) To study underlying behavioural, cognitive and neurobiological mechanisms of disease trajectories and drug‐related behaviours and (iii) to provide non‐invasive mechanism‐based interventions. These goals are achieved by: (A) using innovative mHealth (mobile health) tools to longitudinally monitor the effects of triggers and modifying factors on drug consumption patterns in real life in a cohort of 900 patients with alcohol use disorder. This approach will be complemented by animal models of addiction with 24/7 automated behavioural monitoring across an entire disease trajectory; i.e. from a naïve state to a drug‐taking state to an addiction or resilience‐like state. (B) The identification and, if applicable, computational modelling of key molecular, neurobiological and psychological mechanisms (e.g., reduced cognitive flexibility) mediating the effects of such triggers and modifying factors on disease trajectories. (C) Developing and testing non‐invasive interventions (e.g., Just‐In‐Time‐Adaptive‐Interventions (JITAIs), various non‐invasive brain stimulations (NIBS), individualized physical activity) that specifically target the underlying mechanisms for regaining control over drug intake. Here, we will report on the most important results of the first funding period and outline our future research strategy.

Abstract Null hypothesis significance testing is the major statistical procedure in the field of fMRI, but provides only a rather limited picture of the effects in a data set. When sample size and power is low relying only on strict significance testing may lead to a host of false negative findings. In contrast, with very large data sets virtually every voxel might become significant. It is thus desirable to complement significance testing with procedures like inferiority and equivalence tests that allow to formally compare effect sizes within and between data sets and offer novel approaches to obtain insight into fMRI data. The major component of these tests are estimates of standardized effect sizes and their confidence intervals. Here we show how Hedge’s g, the bias corrected version of Cohen’s d, and its confidence interval can be obtained from SPM t maps. We then demonstrate how these values can be used to evaluate whether non-significant effects are really statistically smaller than significant effects to obtain “regions of undecidability” within a data set, and to test for the replicability and lateralization of effects. This method allows the analysis of fMRI data beyond point estimates enabling researchers to take measurement uncertainty into account when interpreting their findings.

Abstract Sleep strengthens memories by repeatedly reactivating associated neuron ensembles. Our studies show that although long-term memory for a medium number of word-pairs (160) benefits from sleep, a large number (320) does not. This suggest an upper limit to the amount of information that has access to sleep-dependent declarative memory consolidation, which is possibly linked to the availability of reactivation opportunities. Due to competing processes of global forgetting that are active during sleep, we hypothesised that even larger amounts of information would enhance the proportion of information that is actively forgotten during sleep. In the present study, we aimed to induce such forgetting by challenging the sleeping brain with vast amounts of to be remembered information. For this, 80 participants learned a very large number of 640 word-pairs over the course of an entire day and then either slept or stayed awake during the night. Recall was tested after another night of regular sleep. Results revealed comparable retention rates between the sleep and wake groups. Although this null-effect can be reconciled the concept of limited capacities available for sleep-dependent consolidation, it contradicts our hypothesis that sleep would increase forgetting compared to the wake group. Additional exploratory analyses relying on equivalence testing and Bayesian statistics reveal that there is evidence against sleep having a detrimental effect on the retention of declarative memory at high information loads. We argue that forgetting occurs in both wake and sleep states through different mechanisms, i.e., through increased interference and through global synaptic downscaling, respectively. Both of these processes might scale similarly with information load.

Abstract Sleep spindles are a hallmark electroencephalographic (EEG) feature of non-rapid eye movement (NREM) sleep and believed to be instrumental for sleep-dependent memory reactivation and consolidation. However, direct proof of their causal relevance is hard to obtain, and our understanding of their immediate neurophysiological consequences is limited. To investigate their causal role, spindles need to be targeted in real-time with sensory or non-invasive brain stimulation techniques. While fully automated offline detection algorithms are well established, spindle detection in real time is highly challenging due to their spontaneous and transient nature. Here, we present the real-time spindle detector (RTSD), a robust multi-channel EEG signal processing algorithm that enables the automated triggering of stimulation during sleep spindles in a phase-specific manner. We validated the RTSD method by streaming pre-recorded sleep EEG datasets to a real-time computer system running a Simulink® Real-Time™ implementation of the algorithm. Sleep spindles were detected with high levels of sensitivity (∼83%) and precision (∼78%) and an F1-score of ∼0.81 in reference to state-of-the-art offline algorithms (which reached similar levels when compared to each other), for both naps and full nights, and largely independent of sleep scoring information. Detected spindles were comparable in frequency, duration, amplitude, and symmetry, and showed the typical time-frequency characteristics as well as a centroparietal topography. Spindles were detected close to their center and reliably at the predefined target phase. The RTSD algorithm therefore empowers researchers to target spindles during human sleep and apply the stimulation method and experimental paradigm of their choice.

Abstract Declarative memory retrieval is thought to involve reinstatement of the neuronal activity patterns elicited and encoded during a prior learning episode. Recently, it has been suggested that two mechanisms operate during reinstatement, dependent on task demands: individual memory items can be reactivated simultaneously as a clustered occurrence or, alternatively, replayed sequentially as temporally separate instances. In the current study, participants learned associations between images that were embedded in a directed graph network and retained over a brief 8-minute consolidation period. During a subsequent cued recall session, participants retrieved the learned information while undergoing magnetoencephalographic (MEG) recording. Using a trained stimulus decoder, we found evidence for clustered reactivation of learned material. Reactivation strength of individual items during clustered reactivation decreased as a function of increasing graph distance, an ordering present solely for successful retrieval but not with retrieval failure. In line with previous research, we found evidence that sequential replay was dependent on retrieval performance and limited to low performers. The results provide further evidence for the existence of different performance-dependent retrieval mechanisms suggesting graded clustered reactivation as a plausible mechanism to search within abstract cognitive maps.

Declarative memory retrieval is thought to involve reinstatement of neuronal activity patterns elicited and encoded during a prior learning episode. Furthermore, it is suggested that two mechanisms operate during reinstatement, dependent on task demands: individual memory items can be reactivated simultaneously as a clustered occurrence or, alternatively, replayed sequentially as temporally separate instances. In the current study, participants learned associations between images that were embedded in a directed graph network and retained this information over a brief 8 min consolidation period. During a subsequent cued recall session, participants retrieved the learned information while undergoing magnetoencephalographic recording. Using a trained stimulus decoder, we found evidence for clustered reactivation of learned material. Reactivation strength of individual items during clustered reactivation decreased as a function of increasing graph distance, an ordering present solely for successful retrieval but not for retrieval failure. In line with previous research, we found evidence that sequential replay was dependent on retrieval performance and was most evident in low performers. The results provide evidence for distinct performance-dependent retrieval mechanisms, with graded clustered reactivation emerging as a plausible mechanism to search within abstract cognitive maps.

Whereas sleep-dependent consolidation and its neurochemical underpinnings have been strongly researched, less is known about how consolidation during sleep affects subsequent learning. Since sleep enhances memory, it can be expected to pro-actively interfere with learning after sleep, in particular of similar materials. This pro-active interference should be enhanced by substances that benefit consolidation during sleep, such as D-cycloserine. We tested this hypothesis in two groups (Sleep, Wake) of young healthy participants receiving on one occasion D-cycloserine (175 mg) and on another occasion placebo, according to a double-blind balanced cross-over design. Treatment was administered after participants had learned a set of word-pairs (A-B list) and before nocturnal retention periods of sleep vs. wakefulness. After D-cycloserine blood plasma levels had dropped to negligible amounts, i.e., the next day in the evening, participants learned, in three sequential runs, new sets of word−pairs. One list - to enhance interference - consisted of the same cue words as the original set paired with a new target word (A-C list) and the other of completely new cue words (D-E set). Unexpectedly, during post-retention learning the A-C interference list was generally better learned than the completely new D-E list, which suggests that consolidation of previously encoded similar material enhances memory integration rather than pro-active interference. Consistent with this view, new learning of word pairs was better after sleep than wakefulness. Similarly, D-cycloserine generally enhanced learning of new word-pairs, compared to placebo. This effect being independent of sleep or wakefulness, leads us to speculate that D-cycloserine, in addition to enhancing sleep-dependent consolidation, might mediate a time-dependent process of active forgetting.

During sleep, the time-compressed replay of engrams acquired during preceding wakefulness drives memory consolidation. We demonstrate in healthy humans that direct electrical coupling between neurons via gap junctions, i.e., electrical synapses, contributes to this beneficial effect of sleep. Twenty male participants learned a declarative word-pair task and a procedural finger sequence tapping task before receiving the antimalarial mefloquine that is known to block electrical synapses. Retrieval was tested after a retention interval of approximately 20.5 hours that included nocturnal sleep. As predicted, mefloquine given before sleep impaired the retention of declarative memory. In contrast, this effect was absent in control groups, which stayed awake or received mefloquine after sleep. Irrespective of sleep or administration time, mefloquine enhanced retention performance on the procedural memory control task. We conclude that sleep-dependent processes relying on electrical neuronal coupling enable hippocampus-dependent declarative memory consolidation, presumably via time-compressed hippocampal replay of memory traces within sharp-wave/ripple complexes. The recruitment of this understudied form of neuronal information transfer may be necessary to achieve fast-paced memory reprocessing during sleep. Considering that drugs targeting neurochemical synapses have recently fallen short of substantially advancing the treatment of memory impairments in Alzheimer's disease, schizophrenia or during normal aging, unraveling the contribution of gap junctions to sleep-dependent declarative memory formation can be expected to open new therapeutic avenues.

Sleep enhances memories, especially, if they are related to future rewards. Although dopamine has been shown to be a key determinant during reward learning, the role of dopaminergic neurotransmission for amplifying reward-related memories during sleep remains unclear. In the present study, we scrutinize the idea that dopamine is needed for the preferential consolidation of rewarded information. We blocked dopaminergic neurotransmission, thereby aiming to wipe out preferential sleep-dependent consolidation of high over low rewarded memories during sleep. Following a double-blind, balanced, crossover design 20 young healthy men received the dopamine d2-like receptor blocker Sulpiride (800 mg) or placebo, after learning a Motivated Learning Task. The task required participants to memorize 80 highly and 80 lowly rewarded pictures. Half of them were presented for a short (750 ms) and a long duration (1500 ms), respectively, which enabled to dissociate effects of reward on sleep-associated consolidation from those of mere encoding depth. Retrieval was tested after a retention interval of 20 h that included 8 h of nocturnal sleep. As expected, at retrieval, highly rewarded memories were remembered better than lowly rewarded memories, under placebo. However, there was no evidence for an effect of blocking dopaminergic neurotransmission with Sulpiride during sleep on this differential retention of rewarded information. This result indicates that dopaminergic activation is not required for the preferential consolidation of reward-associated memory. Rather it appears that dopaminergic activation only tags such memories at encoding for intensified reprocessing during sleep.