Abstract Stress during childhood and adolescence increases the risk for postpartum depression (PPD). Patients with depression who have experienced adverse life events tend to be treatment refractory. However, the mechanism by which stress during childhood and adolescence are involved in the pathophysiology of PPD remains unclear. We investigated the longitudinal effects of adolescent stress on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and behaviors in the postpartum period through mouse and human studies. We observed that adolescent social isolation caused an aberrantly sustained elevation of glucocorticoids via dysregulation of the HPA axis, leading to long-lasting postpartum behavioral changes in female mice. The postpartum behavioral changes elicited by this adolescent stress were not ameliorated by the medicines currently used for PPD treatment. However, a post-delivery treatment with a glucocorticoid receptor antagonist effectively ameliorated the behavioral changes in mice. We also demonstrated a significant impact of stress during childhood and adolescence on the HPA axis dysregulation and PPD in women. We provide experimental evidence that suggests a mechanism-driven therapeutic strategy (repurposing a GR antagonist) for at least some cases of treatment refractory PPD.

Adolescent stress can be a risk factor for abnormal social behavior in the postpartum period, which critically affects the safety of mothers and children. Nonetheless, the underlying mechanisms remain unclear. Using a newly established mouse model with optogenetics and in vivo calcium imaging, we found that adolescent psychosocial stress, combined with pregnancy and delivery, caused hypofunction of the glutamatergic pathway from the anterior insula to prelimbic cortex (AI-PrL pathway), which altered PrL neuronal activity, and in turn led to abnormal social behavior. Specifically, the AI-PrL pathway played a crucial role during recognizing the novelty of other mice by modulating ″stable neurons″ in PrL, which were constantly activated or inhibited by novel mice. We also observed that glucocorticoid receptor signaling in the AI-PrL pathway had a causal role in stress-induced postpartum changes. Our findings provide novel and functional insights into a cortico-cortical pathway underlying adolescent stress-induced postpartum social behavioral deficits.

ABSTRACT Extracellular vesicles (EVs) are cell-derived membrane vesicles that circulate throughout the body. Accordingly, circulating EVs and their associated molecules, such as RNAs and proteins, are regarded as promising sources of molecular biomarkers for various disorders. Cell culture-derived EVs have also drawn substantial attention as possible delivery tools for therapeutic molecules. Nevertheless, the biological impact of circulating EVs on in vivo physiology and pathology remains elusive. Here we report that systemic exposure to blood circulating EVs from wild-type (WT) mice attenuates sociability deficits in Rag1 -/- mice. Intravenously injected WT mouse blood EVs reach the brain and restore postsynaptic inhibitory signals in the Rag1 -/- medial prefrontal cortex (PFC) pyramidal neurons. Mechanistically, WT EV-associated microRNAs, miR-23a-3p and miR-103-3p, reduce PKCε expression, increasing postsynaptic GABAA receptors in the mPFC pyramidal neurons. Our findings reveal a sociability-promoting effect of blood circulating EVs and associated miRNAs with therapeutic potential for sociability deficits.