Philadelphia chromosome–like acute lymphoblastic leukemia (Ph-like ALL) is characterized by a gene-expression profile similar to that of BCR–ABL1–positive ALL, alterations of lymphoid transcription factor genes, and a poor outcome. The frequency and spectrum of genetic alterations in Ph-like ALL and its responsiveness to tyrosine kinase inhibition are undefined, especially in adolescents and adults.

Prophylactic cranial irradiation has been a standard treatment in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) who are at high risk for central nervous system (CNS) relapse.We conducted a clinical trial to test whether prophylactic cranial irradiation could be omitted from treatment in all children with newly diagnosed ALL. A total of 498 patients who could be evaluated were enrolled. Treatment intensity was based on presenting features and the level of minimal residual disease after remission-induction treatment. The duration of continuous complete remission in the 71 patients who previously would have received prophylactic cranial irradiation was compared with that of 56 historical controls who received it.The 5-year event-free and overall survival probabilities for all 498 patients were 85.6% (95% confidence interval [CI], 79.9 to 91.3) and 93.5% (95% CI, 89.8 to 97.2), respectively. The 5-year cumulative risk of isolated CNS relapse was 2.7% (95% CI, 1.1 to 4.3), and that of any CNS relapse (including isolated relapse and combined relapse) was 3.9% (95% CI, 1.9 to 5.9). The 71 patients had significantly longer continuous complete remission than the 56 historical controls (P=0.04). All 11 patients with isolated CNS relapse remained in second remission for 0.4 to 5.5 years. CNS leukemia (CNS-3 status) or a traumatic lumbar puncture with blast cells at diagnosis and a high level of minimal residual disease (> or = 1%) after 6 weeks of remission induction were significantly associated with poorer event-free survival. Risk factors for CNS relapse included the genetic abnormality t(1;19)(TCF3-PBX1), any CNS involvement at diagnosis, and T-cell immunophenotype. Common adverse effects included allergic reactions to asparaginase, osteonecrosis, thrombosis, and disseminated fungal infection.With effective risk-adjusted chemotherapy, prophylactic cranial irradiation can be safely omitted from the treatment of childhood ALL. (ClinicalTrials.gov number, NCT00137111.)

Genomic profiling has identified a subtype of high-risk B-progenitor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) with alteration of IKZF1, a gene expression profile similar to BCR-ABL1-positive ALL and poor outcome (Ph-like ALL). The genetic alterations that activate kinase signaling in Ph-like ALL are poorly understood. We performed transcriptome and whole genome sequencing on 15 cases of Ph-like ALL and identified rearrangements involving ABL1, JAK2, PDGFRB, CRLF2, and EPOR, activating mutations of IL7R and FLT3, and deletion of SH2B3, which encodes the JAK2-negative regulator LNK. Importantly, several of these alterations induce transformation that is attenuated with tyrosine kinase inhibitors, suggesting the treatment outcome of these patients may be improved with targeted therapy.

Abstract BACKGROUND Modern intensive chemotherapy regimens have improved the prognosis for patients with adult acute lymphocytic leukemia (ALL). With these regimens, the complete response rates are now reported to be > 80%, and the long‐term survival rates range from 30% to 45%. The current analysis updated the long‐term results with the original hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper‐CVAD) program, with a median follow‐up time of 63 months. METHODS Between 1992 and 2000, 288 patients were treated with Hyper‐CVAD. The median age of the patients was 40 years, and 59 patients (20%) were ≥ age 60 years. The incidence of Philadelphia chromosome (Ph)‐positive ALL was 17%, and the incidence of of T‐cell ALL was 13%. RESULTS A complete response (CR) was achieved in 92% of patients. The induction mortality rate was 5% (2% if the patient's age was < 60 years, and 15% if the patient's age was ≥ 60 years). With a median follow‐up time of 63 months, the 5‐year survival rate was 38% and the 5‐year CR duration rate was 38%. Multivariate analysis of prognostic factors for CR duration identified the following adverse factors: age ≥ 45 years, leukocytosis ≥ 50 × 10 9 /L, poor performance status (an Eastern Cooperative Oncology Group score of 3–4), Ph‐positive disease, French–American–British L2 morphology, > 1 course to achieve CR, and Day 14 bone marrow blasts > 5%. Patients were divided into low‐risk (risk score 0–1; 37%), intermediate risk (risk score 2–3; 36%), and poor‐risk groups (risk score ≥ 4; 27%) with 5‐year CR duration rates of 52%, 37%, and 10%, respectively. CONCLUSIONS Compared with the previous VAD regimens, Hyper‐CVAD was associated with significantly better CR rates, CR duration, and survival. The long‐term follow‐up results of Hyper‐CVAD were favorable. Comparison of Hyper‐CVAD with other established adult ALL regimens is warranted. Cancer 2004. © 2004 American Cancer Society.

Imatinib mesylate, an inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase, has modest activity in refractory/relapsed Philadelphia chromosome (Ph)-positive acute lymphocytic leukemia (ALL). Use of concurrent chemotherapy and imatinib mesylate in newly diagnosed Ph-positive ALL was explored. There were 20 patients who received hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, Adriamycin, and dexamethasone) and imatinib mesylate followed by imatinib mesylate-based consolidation/maintenance therapy. Of these patients, 11 had de novo disease, 4 were primary failures after induction (without imatinib mesylate), and 5 were in complete remission (CR) after induction (without imatinib mesylate). All 15 patients treated for active disease achieved CR. Within a median of 3.5 months in first CR, 10 patients underwent allogeneic stem cell transplantation (SCT). One patient relapsed after matched related SCT. The other 9 patients remained alive in CR with median follow-up of 12 months after SCT (range, 1+ to 17+ months). Among 10 patients ineligible for (no donor or older age) or refusing allogeneic SCT, 1 patient relapsed after one year. There were 5 patients who remained alive in continuous CR for a median of 20 months (range, 4+ to 24+ months), with 2 older patients dying in CR at 15 and 16 months of comorbid conditions. Molecular CRs were achieved in both groups (SCT or no SCT). Outcome with hyper-CVAD and imatinib mesylate appears better than with prior regimens; continued accrual and longer follow-up of the current cohort is needed.

The goal of this study was to survey male patients aged 14 to 40 years at diagnosis and recently treated in two cancer centers to determine their knowledge, attitudes, and experiences regarding cancer-related infertility and sperm banking.A postal survey about cancer-related infertility and sperm banking was offered to 904 men diagnosed with cancer within the previous 2 years. Eight percent opted out of the study. The others were sent the survey, with a cover letter stating elements of informed consent.Although the return rate was only 27%, yielding a sample of 201 men, responders did not differ significantly from nonresponders by institution, age, ethnicity, or cancer site. Overall, 51% of men wanted children in the future, including 77% of men who were childless at cancer diagnosis. Despite some anxieties about their own survival and risks to their children's health, men felt that the experience of cancer increased the value they placed on family closeness and would make them better parents. Only 60% of men recalled being informed about infertility as a side effect of cancer treatment, and just 51% had been offered sperm banking. Those who discussed infertility with their physicians had higher knowledge about cancer-related infertility and were significantly more likely to bank sperm. Only 24% of men banked sperm, including 37% of childless men. Lack of information was the most common reason for failing to bank sperm (25%).All men who are about to receive cancer treatment that could impair fertility should be counseled about such side effects and given adequate information to make an informed decision about banking sperm.

Recent genomic studies have identified chromosomal rearrangements defining new subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), however many cases lack a known initiating genetic alteration. Using integrated genomic analysis of 1,988 childhood and adult cases, we describe a revised taxonomy of B-ALL incorporating 23 subtypes defined by chromosomal rearrangements, sequence mutations or heterogeneous genomic alterations, many of which show marked variation in prevalence according to age. Two subtypes have frequent alterations of the B lymphoid transcription-factor gene PAX5. One, PAX5alt (7.4%), has diverse PAX5 alterations (rearrangements, intragenic amplifications or mutations); a second subtype is defined by PAX5 p.Pro80Arg and biallelic PAX5 alterations. We show that p.Pro80Arg impairs B lymphoid development and promotes the development of B-ALL with biallelic Pax5 alteration in vivo. These results demonstrate the utility of transcriptome sequencing to classify B-ALL and reinforce the central role of PAX5 as a checkpoint in B lymphoid maturation and leukemogenesis. Analysis of 1,988 cases of B-cell acute lymphoblastic leukemia characterizes 23 subtypes defined by genomic features and shows that two of the subtypes have frequent PAX5 alterations.

Purpose Methotrexate (MTX) can cause significant clinical neurotoxicity and asymptomatic leukoencephalopathy. We sought to identify clinical, pharmacokinetic, and genetic risk factors for these MTX-related toxicities during childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy and provide data on safety of intrathecal and high-dose MTX rechallenge in patients with neurotoxicity. Patients and Methods Prospective brain magnetic resonance imaging was performed at four time points for 369 children with ALL treated in a contemporary study that included five courses of high-dose MTX and 13 to 25 doses of triple intrathecal therapy. Logistic regression modeling was used to evaluate clinical and pharmacokinetic factors, and a genome-wide association study (GWAS) was performed to identify germline polymorphisms for their association with neurotoxicities. Results Fourteen patients (3.8%) developed MTX-related clinical neurotoxicity. Of 13 patients rechallenged with intrathecal and/or high-dose MTX, 12 did not experience recurrence of neurotoxicity. Leukoencephalopathy was found in 73 (20.6%) of 355 asymptomatic patients and in all symptomatic patients and persisted in 74% of asymptomatic and 58% of symptomatic patients at the end of therapy. A high 42-hour plasma MTX to leucovorin ratio (measure of MTX exposure) was associated with increased risk of leukoencephalopathy in multivariable analysis (P = .038). GWAS revealed polymorphisms in genes enriched for neurodevelopmental pathways with plausible mechanistic roles in neurotoxicity. Conclusion MTX-related clinical neurotoxicity is transient, and most patients can receive subsequent MTX without recurrence of acute or subacute symptoms. All symptomatic patients and one in five asymptomatic patients develop leukoencephalopathy that can persist until the end of therapy. Polymorphisms in genes related to neurogenesis may contribute to susceptibility to MTX-related neurotoxicity.