Abstract Legumain is required for maintenance of normal kidney homeostasis. However, its role in acute kidney injury (AKI) is still unclear. Here, we induced AKI by bilateral ischemia-reperfusion injury (IRI) of renal arteries or folic acid in lgmn WT and lgmn KO mice. We assessed serum creatinine, blood urea nitrogen, histological indexes of tubular injury, and expression of KIM-1 and NGAL. Inflammatory infiltration was evaluated by immunohistological staining of CD3 and F4/80, and expression of TNF-α, CCL-2, IL-33, and IL-1α. Ferroptosis was evaluated by Acsl4, Cox-2, reactive oxygen species (ROS) indexes H 2 DCFDA and DHE, MDA and glutathione peroxidase 4 (GPX4). We induced ferroptosis by hypoxia or erastin in primary mouse renal tubular epithelial cells (mRTECs). Cellular survival, Acsl4, Cox-2, LDH release, ROS, and MDA levels were measured. We analyzed the degradation of GPX4 through inhibition of proteasomes or autophagy. Lysosomal GPX4 was assessed to determine GPX4 degradation pathway. Immunoprecipitation (IP) was used to determine the interactions between legumain, GPX4, HSC70, and HSP90. For tentative treatment, RR-11a was administrated intraperitoneally to a mouse model of IRI-induced AKI. Our results showed that legumain deficiency attenuated acute tubular injury, inflammation, and ferroptosis in either IRI or folic acid-induced AKI model. Ferroptosis induced by hypoxia or erastin was dampened in lgmn KO mRTECs compared with lgmn WT control. Deficiency of legumain prevented chaperone-mediated autophagy of GPX4. Results of IP suggested interactions between legumain, HSC70, HSP90, and GPX4. Administration of RR-11a ameliorated ferroptosis and renal injury in the AKI model. Together, our data indicate that legumain promotes chaperone-mediated autophagy of GPX4 therefore facilitates tubular ferroptosis in AKI.

While short sleep duration is linked to higher risk of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the combined effects of sleep timing and sleep duration on NAFLD are less explored.

Abstract Objective . In order to decipher the bioactive components and potential mechanisms of the traditional Chinese medicine (TCM) formula Sishenwan (SSW) for diabetic nephropathy (DN), we integrated network pharmacology and bioinformatics. Methods . The candidate compounds of SSW and relative targets were obtained from the TCMSP, BATMAN-TCM, SiwssTartgetPrediction, STITCH, and ChEMBL web servers. The UniProt database was used to translate the target names into gene names, and then constructed the herbal-compound-target network. DN-related targets were ascertained based on OMIM, CTD, GeneCards, DisGeNET, and GEO. Furthermore, there was a protein-protein interaction (PPI) network to explore the overlapping targets between SSW and DN, which focused on screening the pivotal targets by topology. GO and KEGG enrichment analyses were carried out to further understand the potential functions associated with the effect of SSW against DN. Eventually, molecular docking simulations were performed to validate the binding affinity between major bioactive components and hub genes. Results. A total of 120 candidate active compounds and 542 corresponding drug targets were derived, in which 195 targets intersected with DN. Then, KEGG pathway analysis showed that several signaling pathways were closely related to the process of SSW against DN, including the AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, the TNF signaling pathway, and IL-17 signaling pathway, ect. The PPI network analysis identified PTGS2, CREB1, ESR1, TNF, IL1B, INS, AKT1, PPARG , and JUN were the top 9 hub targets. The molecular docking confirmed that the bioactive compounds of SSW had a firm binding affinity with hub targets. Conclusions . As a whole, the present study revealed that SSW exerted therapeutic effects on DN via modulating multi-targets with multi-compounds through multi-pathways.

The oxidative balance score (OBS) is a comprehensive concept that includes 20 oxidative stressors and can be used to assess individual pro-oxidant versus antioxidant exposure, and the aim of the present study was to investigate the association between OBS and the risk of diabetic kidney disease (DKD), low estimated glomerular filtration rate (low-eGFR) and albuminuria in patients with diabetes mellitus (DM).

Background The aim of this cross-sectional study was to elucidate the associations between various domains of physical activity, such as occupation-related (OPA), transportation-related (TPA), leisure-time (LTPA) and overall physical activity (PA), and diabetic kidney disease. Methods Our study encompassed 2,633 participants, drawn from the cross-sectional surveys of the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) between 2007 and 2018, and employed survey-weighted logistic regression, generalized linear regression, and restricted cubic spline (RCS) analyses to ascertain the relationship between different domains of physical activity and diabetic kidney disease. Results After controlling for all confounders, multivariate logistic regression analyses revealed a lack of correlation between the various domains of physical activity and the prevalence of diabetic kidney disease. Multiple generalized linear regression analyses showed that durations of PA (β = 0.05, 95% CI, 0.01–0.09, P = 0.012) and TPA (β = 0.32, 95% CI, 0.10–0.55, P = 0.006) were positively associated with eGFR levels; and LTPA durations were inversely associated with UACR levels (β = -5.97, 95% CI, -10.50 - -1.44, P = 0.011). The RCS curves demonstrated a nonlinear relationship between PA, OPA, and eGFR, as well as a nonlinear correlation between PA and ACR. Subgroup and sensitivity analyses largely aligned with the outcomes of the multivariate generalized linear regression, underscoring the robustness of our findings. Conclusion Our population-based study explored the association between different domains of physical activity and diabetic kidney disease. Contrary to our expectations, we found no significant association between the duration of physical activity across all domains and the prevalence of diabetic nephropathy. Nonetheless, renal function markers, including eGFR and UACR, exhibited significant correlations with the duration of total physical activity (TPA) and leisure-time physical activity (LTPA), respectively, among diabetic patients. Interestingly, our findings suggest that diabetic patients engage in physical activity to preserve renal function, ensuring moderate exercise durations not exceeding 35 hours per week.

The oxidative balance score (OBS) is a comprehensive concept that includes 16 dietary components and four lifestyle factors to assess an individual's exposure to pro-oxidants and antioxidants. This study aims to explore the relationship between OBS and the risk of chronic kidney disease (CKD). This cross-sectional study included nationally representative National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) participants aged 18 and above from 2005 to 2018. The OBS, a novel concept derived from multiple dietary (pro-oxidant and antioxidant nutrients) and lifestyle exposures (including smoking, alcohol consumption, obesity, and physical activity), serves as a useful tool for assessing an individual's oxidative stress status. The continuous variable OBS was converted into categorical variables by quartiles. Covariates included age, gender, race, education level, marital status, poverty-income ratio, sleep duration, depression, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, cardiovascular disease, use of hypoglycemic medications, and use of antihypertensive medications. The relationship between OBS and CKD was explored using multiple logistic regression analysis and restricted cubic spline models. Additionally, subgroup analyses, interaction tests, and sensitivity analyses were conducted to validate the stability of the results. A total of 25,118 NHANES participants were included in this study. The weighted prevalence of CKD was 14.97%. In the fully adjusted model, compared to the lowest OBS quartile, participants in the highest quartile had a 26% reduced risk of CKD (OR = 0.74, 95%CI: 0.63-0.87, p < 0.001). In restricted cubic spline regression, there was a linear association between OBS and CKD. The results of subgroup analysis and sensitivity analysis remain consistent. A significant interaction was found in the stratified analysis by age group (p for interaction = 0.012), suggesting that individuals older than 60 years may benefit more significantly from an increase in OBS scores compared to those aged 60 years or younger. This study demonstrates that higher OBS is associated with a lower risk of CKD, particularly among the elderly population, providing innovative insights and preliminary evidence for the development of preventive strategies against CKD.

Objective The C-reactive protein/Lymphocyte Ratio (CLR) is a novel biomarker whose role in the development of chronic kidney disease (CKD) is not well understood. This study aimed to investigate the correlation between CLR and the prevalence of CKD. Methods This cross-sectional study included participants from the US National Health and Nutrition Examination Survey conducted between 1999 and 2010. Multivariate regression analyses and subgroup analyses were performed, controlling for socio-demographic variables, lifestyle behaviors, chronic diseases associated with kidney disease, and biochemical markers of bone metabolism. The associations between CLR and CKD prevalence, as well as indicators of renal damage, were explored. Non-linear relationships were analyzed using weighted restricted cubic splines. The predictive ability of CLR for CKD was assessed by the receiver operating characteristic curve and the area under the curve was calculated. Subgroup and sensitivity analyses were conducted to validate the robustness of the model. Results A total of 13,862 respondents were included, comprising 2,449 CKD patients and 11,413 non-CKD patients. Weighted logistic regression modeling revealed a positive correlation between CLR levels and CKD prevalence (Odds ratio [OR] = 1.54, 95% Confidence interval [CI] = 1.30 to 1.83, P &lt; 0.001). Additionally, CLR levels were negatively correlated with the glomerular filtration rate, a marker of renal injury, and positively correlated with the urinary albumin/creatinine ratio. The receiver operating characteristic curve demonstrated that the area under the curve for CLR in predicting CKD was 0.653 (95% CI, 0.641–0.665). The optimal cutoff value was 0.856, with a sensitivity of 0.703, specificity of 0.526, positive predictive value of 0.874, and negative predictive value of 0.275. The robustness of the model was confirmed through subgroup and sensitivity analyses. Conclusion Analysis of a large cross-sectional dataset demonstrated a positive correlation between CLR levels and CKD prevalence, suggesting that CLR may serve as a novel marker for the development and treatment of CKD.