Abstract The complexity of the ER-negative subtype of breast cancer arises due to the heterogeneous nature of the disease rendering them more aggressive and this poses a challenge to effective treatment and eventually the prognosis of the patients. We have explored the miRNA regulation of altered molecular signatures and the effect on tumour progression in ER-negative breast cancer. Using breast tumour specimens, gene expression data from public datasets and in-vitro and in-vivo model systems we have shown that low-levels of miR-18a in ER-negative tumours drives enrichment of hybrid Epithelial/Mesenchymal (E/M) cells with luminal attributes. On inhibition of miR-18a in ER-negative breast cancer cell lines, the cells showed traits of increased migration, stemness and drug-resistance. miR-18a/low tumours were also associated with increased expression of genes associated with EMT, stemness, drug resistance and immune-suppression. Further analysis of the miR-18a targets pointed out at a possible HIF-1α mediated signalling in these tumours. HIF-1α inhibition reduced the enrichment of the hybrid E/M cells and decreased the migratory ability of miR-18a/low cells. Our study reports for the first time a dual role of miR-18a in breast cancer that is subtype specific based on hormone receptor expression and a novel association of low miR-18a levels and enrichment of hybrid E/M cells. The results highlight the possibility of stratifying the ER-negative disease into clinically relevant groups by analysing epigenetic signatures.

ABSTRACT miRNAs are small non-coding RNAs that regulate most cellular processes. Tumorigenesis disrupts the normal balance in the cell, which leads to changes in the cell cycle, cell signalling, activation of growth factors, miRNA deregulation, etc. Thus, the variations in miRNA expression between normal and tumor stages can be used to predict, diagnose, detect and identify different cancer stages, thereby suggesting the potential use of the miRNAs as biomarkers or potential therapeutic targets for cancer. In this study we aim to identify differentially expressed miRNAs which could serve as potential biomarkers or therapeutic targets for breast cancer. Microarray-based expression analysis was performed on tissue samples from patients with early and locally advanced breast cancer and nCounter analysis was performed to detect differentially expressed miRNA. Additionally, functional enrichment analysis, miRNA linked gene prediction, and in silico analysis for miRNA expression in cancer databases were carried out. This analysis revealed increased expression of Hsa-miR-199a and b. Further these miRs had increased expression levels across various cancer. Importantly, genes such as CALR, SSR2, and YWHAZ predicted as miR’s target were highly expressed in breast cancer. However, these genes lack therapeutic drugs targeting them. Overall, our study identified previously unexplored miRNAs and their gene targets, which could be exploited as potential targets for future therapeutic interventions.

Abstract Background Androgen receptor (AR) is considered marker associated with better prognosis within hormone receptor positive tumors. Its role in triple negative tumors however is controversial showing both better and worse prognosis and different methods are used for identification of AR driven tumors. Conflicting results could be due to intrinsic molecular differences or scoring method for AR positivity. We attempted to develop an AR driven gene score and examined its utility in subtypes of breast cancer (BC). Methods A bioinformatic pipeline was constructed and applied on publicly available microarray data sets obtained from AR positive BC cell lines treated with dihydrotestosterone (DHT). Expression levels of genes identified through the pipeline along with set of epithelial mesenchymal transition (EMT) markers, proliferation associated genes and enzymes involved in intracrinal androgen metabolism was evaluated in a cohort of Indian Breast cancer patients. Tumors were divided into AR high and low based on the gene score and association with clinical parameters, circulating androgens, disease free survival, proliferation and EMT markers were examined, all results were further validated in external public datasets. Results AR driven gene score was calculated as average expression of the 6 genes selected through bioinformatic analysis. 53% (133/249) tumors were classified as AR high by the gene score and had significantly better clinical parameters such as higher age, smaller tumor size, lower grade and lower proliferation. Tumors with high AR driven gene score had significantly better disease-free survival (mean survival time of 86.13 vs 72.69 months, log rank p=0.032) when compared to the AR low tumors. A subset analysis within TNBC (N=66) showed 36% (24/66) were AR high and had significantly higher expression of EMT markers (p=0.024). Though circulating levels of total testosterone was not different between the groups, intratumoral levels of 5 alfa reductase (SRD5A1) was significantly high in tumors with high AR driven score. Conclusion Role of AR in breast cancer is debatable and difficult to decipher with protein detection alone. Our results support the context dependent function of AR in driving better prognosis, while identifying its role in driving EMT within TNBC tumors.

8569 Background: Racial and ethnic disparities have been previously reported in outcomes of metastatic cancer patients. While novel therapies have improved outcomes of NSCLC patients with brain metastases (BM), however, barriers to therapy persist, warranting updated evaluations of socioeconomic disparities in clinical outcomes. Methods: A retrospective cohort study was conducted on patients diagnosed with NSCLC BM in 2018-2020 in the National Cancer Database. Patients were classified as White, Black, American Indian, Aleutian or Pacific Islander (AAPI), or Asian. Sociodemographic and clinical outcomes were analyzed and reported using median overall survival (mOS) (95% CI). Multivariate analyses were performed using Cox proportional hazard models adjusting for sex, race, facility type, and income and reported using hazard ratios for death (HR) (95% CI). Results: 13850 patients with NSCLC BM were included: 81% (N=11123) were White, 14% (N=1914) Black, 0.5% (N=73) AAPI, 3.7% (N=508) Asian. 8% were treated in community cancer centers (CCC) and 39% in comprehensive CCCs (CCCC). 55% were Medicare-insured and 30% had annual income >$74063. Compared to White, Asian patients had significantly better mOS of 29.1 months (24.57-36.5). Compared to non-Hispanic, Hispanic patients had significantly better mOS at 18.1 months (14.5-24.3). Medicaid and Medicare-insured had significantly worse outcomes vs. private-insured patients – mOS of 14.62 months (12.75-16.49) and 8.84 months (8.41-9.36) vs. 21.72 months (20.37-23.29). In multivariate analyses, compared to White, Asians had an HR of 0.61 (0.53-0.70). Hispanic had a HR of 0.77 (0.67-0.88) compared to non-Hispanic patients (P<0.05). Compared to academic centers, patients treated at CCC (HR 1.42 (1.29-1.57)) and CCCC (HR 1.25 (1.19, 1.32)) had worse outcomes. Patients with higher annual income (>$74063) had better outcomes compared to those with low income (<$46277) (HR 0.83 (0.78-0.89), P<0.002). Conclusions: Asian and Hispanic patients with NSCLC BM had better 3-year survival compared to White and non-Hispanic patients, respectively. Patients at community centers had worse outcomes than those at academic centers. Medicare-insured and Medicaid-insured patients had unfavorable outcomes. Targeted efforts are warranted to improve disparities in outcomes across racial and ethnic groups. [Table: see text]

e20133 Background: Despite advances in the management of cancer, socioeconomic disparities have been reported to impact survival outcomes. However, recent state of disparities in SCLC patients with brain metastases (BM) remains unknown. We explored socioeconomic disparities in survival outcomes of SCLC BM patients. Methods: We conducted a retrospective cohort study and included patients diagnosed with SCLC BM in 2018-2019 in the National Cancer Database. Patients were grouped as White, Black, American Indian, Aleutian or Pacific Islander (AAPI), or Asian. Socioeconomic and survival outcomes were analyzed and reported using median overall survival (mOS) (95% CI). Cox proportional hazard models adjusted for sex, race, facility type, education, and income and reported using hazard ratios for death (HR) (95% CI). Results: Of 2369 SCLC BM patients, 85% (N=2018) were White, 11% (N=259) Black, 0.4% (N=10), and 1.8% (N=43) Asian. 58% were Medicare-insured, and 21% earned >$74,063. 40% were treated at comprehensive cancer care centers (CCC). Log-rank test revealed no significant difference in survival between races. Hispanic did not have a significant survival benefit compared to non-Hispanic patients. Medicare-insured patients have a significantly worse mOS of 7.56 months (6.90-8.28) compared to 13.77 months (12.62-16.07) in private-insured patients. Cox multivariate analysis (Table) showed improved survival in Asian (HR - 0.55, 0.34-0.89, P=0.014) and Black (HR- 0.82, 0.69-0.98, P=0.029) compared to White patients. Patients treated at CCCC had worse survival (HR-1.26, 1.11-1.42, P<0.001) than in academic centers. Patients who earn more reported higher survival (HR-0.82, 0.68-0.98, P=0.030). Conclusions: Race did not significantly impact survival based on unadjusted analysis. Medicare-insured patients have unfavorable outcomes. On adjusted analysis, Asian and Black patients appear to have better survival. Treatment at community centers has worse survival. Focused efforts are warranted to bridge this gap and reduce disparities due to socioeconomic factors. [Table: see text]

e23021 Background: Most cancer-related deaths occur in low-middle-income countries (LMICs), yet LMICs are underrepresented in global oncology research. Women have also historically been underrepresented in clinical literature. High-impact evidence synthesis influences guidelines and practice worldwide, so equitable authorship can ensure that issues presented are applicable globally. The Cochrane Library is a repository of high-impact systematic reviews that can be authored from all over the world. So, we aimed to analyze the representation of LMICs and women in the authorship of lung-cancer-related Cochrane Reviews. Methods: From the topic 'Lung and Airways' in the Cochrane Library, we included all studies related to lung cancer, published till February 2, 2024. We extracted the authors’ national affiliations, categorizing them into LMICs and non-LMICs based on the 2023 World Bank income classifications. Collaboratives/ groups were considered as a single entity. Following this, we manually captured at least one webpage for each author showing their gender or gender pronouns. For authors whose gender could not be determined via manual search, we used Gender-API, an artificial intelligence-based software, to determine their gender based on their name and country. Authors with < 90% certainty of gender on Gender-API were categorized as unknown. Results: We included 42 reviews that had 233 authors, including three group authors. United Kingdom (22.32%; n = 52/233), followed by Australia (16.31%; n = 38/233), Spain (13.3%; n = 31/233), China (9.01%; n = 21/233) and France (6.87%; n = 16/233) were the most represented countries. There were no authors from LMICs. Manually, we ascertained gender for 85.04% (n = 194/228) of authors, and overall, for 94.74% (n = 216/228). Women constituted 42.6% (n = 92/216) of all authors. They were, however, better represented as first authors (50%; n = 19/38) and corresponding authors (54.05%; n = 20/37). Conclusions: Despite suffering the brunt of cancer, LMICs had no representation in lung-cancer-related Cochrane reviews. While authorship had a male preponderance overall, women were well represented as first and corresponding authors. Addressing authorship disparities in global oncology literature, via mentorship and capacity building, can improve its applicability and utilization.