The RING finger is a zinc-binding domain that is found in proteins from plants to humans, but whose function remains largely enigmatic. The domain itself is distinct from other zinc-finger motifs in terms of sequence homology, zinc-ligation scheme and three-dimensional structure. It appears that the RING is involved in mediating protein-protein interactions and in some cases multi-protein complexes, which might depend on the presence of other proteins and/or domains.

Abstract Renal tract defects and autism spectrum disorder (ASD) deficits represent the phenotypic core of the 19q12 deletion syndrome caused by the loss of one copy of the TSHZ3 gene. While a proportion of Tshz3 heterozygous ( Tshz3 +/lacZ ) mice display ureteral defects, no kidney defects have been reported in these mice. The purpose of this study was to characterize the expression of Tshz3 in adult kidney as well as the renal physiological consequences of embryonic haploinsufficiency of Tshz3 by analyzing the morphology and function of Tshz3 heterozygous adult kidney. Here, we described Tshz3 expression in the smooth muscle and stromal cells lining the renal pelvis, the papilla and glomerular endothelial cells (GEnCs) of the adult kidney. Histological analysis showed that Tshz3 +/lacZ adult kidney had an average of 29% fewer glomeruli than wild type kidney. Transmission electron microscopy (TEM) of Tshz3 +/lacZ glomeruli revealed ultrastructural defects. Compared to wild type, Tshz3 +/lacZ mice showed no difference in their urine parameters but lower blood urea, phosphates, magnesium and potassium at 2 months of age. At the molecular level, transcriptome analysis identified differentially expressed genes related to inflammatory processes in Tshz3 +/lacZ compare to wild type (WT; control) adult kidneys. Lastly, analysis of the urinary peptidome revealed 33 peptides associated with Tshz3 +/lacZ adult mice. These results provide the first evidence that in the mouse Tshz3 haploinsufficiency leads to cellular, molecular and functional abnormalities in the adult mouse kidney.

Muscle development and diversity require a large number of spatially and temporally regulated events controlled by transcription factors (TFs). Drosophila has long stood as a model to study myogenesis due to the highly conserved key TFs involved at all stages of muscle development. While many studies focused on the diversification of Drosophila larval musculature, how distinct adult muscle types are generated is much less characterized. Here, we identify an essential regulator of Drosophila thoracic flight muscle development, the Hox TF Antennapedia (Antp). Correcting a long-standing belief that flight muscle development occurs without the input of Hox TFs, we show that Antp intervenes at several stages of flight muscle development, from the establishment of the progenitor pool in the embryo to myoblast differentiation in the early pupa. Furthermore, the precisely regulated clearance of Hox in the developing flight muscle fibers is required to allow for fibrillar muscle fate diversification, setting these muscles apart from all other adult tubular muscle types.

ABSTRACT Hox proteins, a sub-group of the homeodomain (HD) transcription factor family, provide positional information for axial patterning in development and evolution. Hox protein functional specificity is reached, at least in part, through Pbc (Extradenticle (Exd) in Drosophila) and Meis/Prep (Homothorax (Hth) in Drosophila) cofactor interactions. Most of our current knowledge of Hox protein specificity stems from the study of anterior and central Hox proteins, identifying the molecular and structural bases for Hox/Pbc/Meis-Prep cooperative action. Posterior Hox class proteins, Abd-B in Drosophila and Hox9-13 in vertebrates, have been comparatively less studied. They strongly diverge from anterior and central class Hox proteins, with a low degree of HD sequence conservation and the absence of a core canonical Pbc interaction motif. Here we explore how Abd-B function interface with that of Exd/Hth using several developmental contexts, studying mutual expression control, functional dependency and intrinsic protein requirements. Results identify cross regulatory interactions setting relative expression and activity levels required for proper development. They also reveal organ-specific requirement and a binary functional interplay with Exd and Hth, either synergistic or antagonistic. This highlights context specific use of Exd/Hth cofactors, and a similar context specific use of Abd-B protein intrinsic protein requirements.

ABSTRACT Dorsal root ganglion (DRG) neurons have a wide range of functions, including touch, pain and itch. These neurons have emerged as promising targets for non-invasive focused ultrasound (FUS) neuromodulation. However, our knowledge of the molecular and physical mechanisms underlying FUS-evoked responses in DRG neurons is limited. Here, we investigate the neuromodulatory capabilities of FUS in cultured DRG neurons in combination with calcium imaging. We find that a 20-MHz FUS burst of 1-ms duration at an acoustic pressure of 5 MPa elicited calcium responses in 52% of DRG neurons. Single-cell RNA sequencing reveals that the majority of FUS-sensitive neurons belong to three subsets of DRG neurons; C-LTMRs, the MRGPRD-expressing C-HTMRs and A6-LTMRs. FUS excites all these neuronal subtypes by membrane deformation, suggesting a mechanism mediated by mechanosensitive ion channels. Our results identify FUS parameters that activate distinct subsets of DRG neurons and open new avenues for using FUS stimulation to modulate DRG neuron function.

Autophagy is an essential cellular process that maintains homeostasis by recycling damaged organelles and nutrients during development and cellular stress. ZKSCAN3 is the sole identified master transcriptional repressor of autophagy in humans. How ZKSCAN3 achieves autophagy repression at the mechanistic or organismal level however still remains to be elucidated. Here, we demonstrate that vertebrate ZKSCAN3 and Drosophila M1BP are functionally homologous transcription factors in autophagy repression. Expression of ZKSCAN3 in Drosophila prevents premature autophagy onset due to loss of M1BP function and conversely, M1BP expression in human cells can prevent starvation-induced autophagy due to loss of nuclear ZKSCAN3 function. In Drosophila ZKSCAN3 binds genome-wide to sequences targeted by M1BP and transcriptionally regulates the majority of M1BP-controlled genes. These data allow the potential for transitioning the mechanisms, gene targets and plethora metabolic processes controlled by M1BP onto ZKSCAN3 and opens up Drosophila as a tool in studying the function of ZKSCAN3 in autophagy and tumourigenesis.

Summary Over the past decade, the gut microbiota has emerged as an important regulator of nervous system’s health and disease states 1 . Yet, its contribution to the pathogenesis of chronic somatic pain remains poorly documented. Chronic pain is a heavily debilitating disease affecting more than 1.5 billion people worldwide that can manifest through a long-lasting hypersensitivity to mechanical and/or thermal stimulations 2,3 . Maladaptive responses of dorsal root ganglia (DRG) neurons and spinal cord (SC) interneurons to tissue injuries and also of non-neuronal cells including DRG macrophages and SC microglia are acknowledged as important drivers of sensory symptoms underlying chronic pain 4,3,5–7 . Recent evidence shows that signals from gut microbiota are required for the initiation of injury-induced sensory hypersensitivity, via the ability to interact with the immune system 8–11 . However, whether and how gut microbiota promotes pain chronicity remains unknown. Here, we report that male mice lacking Myosin1a (KO) 12 raised under single genotype housing conditions (KO-SGH) are predisposed to develop chronic injury-induced mechanical pain. We demonstrate that this predisposition is caused by their dysbiotic gut microbiota, which sustains the immune response in the DRG following neuropathic injury. Parental antibiotic treatment modifies gut microbiota composition and completely rescues the injury-induced chronic pain and associated DRG inflammatory response in male KO-SGH offspring. Together, our data establish a causal relationship between a dysbiotic gut microbiota and the predisposition to injury-induced chronic pain.

PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger) is a transcription factor acting as a global regulator of hematopoietic commitment. PLZF displays an epigenetic specificity by recruiting chromatin-modifying factors but little is known about its role in remodeling chromatin of cells committed towards a given specific hematopoietic lineage. In murine myeloid progenitors, we decipher a new role for PLZF in restraining active genes and enhancers by targeting acetylated lysine 27 of Histone H3 (H3K27ac). Functional analyses reveal that active enhancers bound by PLZF are involved in biological processes related to metabolism and associated with hematopoietic aging. Comparing the epigenome of young and old myeloid progenitors, we reveal that H3K27ac variation at active enhancers is a hallmark of hematopoietic aging. Taken together, these data suggest that PLZF, associated with active enhancers, appears to restrain their activity as an epigenetic gatekeeper of hematopoietic aging.