Intrinsic β-cell circadian clocks are a prerequisite for the control of glucose homeostasis through regulation of β-cell function and turnover. However, little is known about the contributions of circadian clock disruption to the natural progression of β-cell failure in diabetes. To address this, we examined the effects of cytokine-mediated inflammation, common to the pathophysiology of Type 1 and Type 2 diabetes, on the physiological, molecular, and epigenetic regulation of circadian clocks in β-cells. Specifically, we provide evidence that the key diabetogenic cytokine IL-1β disrupts functionality of the β-cell circadian clock and circadian regulation of insulin secretion through impaired expression of the key transcription factor Bmal1, evident at the level of promoter activation, mRNA, and protein expression. Additionally, IL-1β-mediated inflammation was shown to augment genome-wide DNA-binding patterns of Bmal1 (and its heterodimer, Clock ) in β-cells towards binding sites in the proximity of genes annotated to pathways regulating β-cell apoptosis, inflammation, and dedifferentiation. Finally, we identified that the development of hyperglycemia in humans is associated with compromised β-cell BMAL1 expression suggestive of a causative link between circadian clock disruption and β-cell failure in diabetes.

Cellular exposure to free fatty acids (FFA) is implicated in the pathogenesis of obesity-associated diseases. However, studies to date have assumed that a few select FFAs are representative of broad structural categories, and there are no scalable approaches to comprehensively assess the biological processes induced by exposure to diverse FFAs circulating in human plasma. Furthermore, assessing how these FFA- mediated processes interact with genetic risk for disease remains elusive. Here we report the design and implementation of FALCON (Fatty Acid Library for Comprehensive ONtologies) as an unbiased, scalable and multimodal interrogation of 61 structurally diverse FFAs. We identified a subset of lipotoxic monounsaturated fatty acids (MUFAs) with a distinct lipidomic profile associated with decreased membrane fluidity. Furthermore, we developed a new approach to prioritize genes that reflect the combined effects of exposure to harmful FFAs and genetic risk for type 2 diabetes (T2D). Importantly, we found that c-MAF inducing protein (CMIP) protects cells from exposure to FFAs by modulating Akt signaling and we validated the role of CMIP in human pancreatic beta cells. In sum, FALCON empowers the study of fundamental FFA biology and offers an integrative approach to identify much needed targets for diverse diseases associated with disordered FFA metabolism.FALCON (Fatty Acid Library for Comprehensive ONtologies) enables multimodal profiling of 61 free fatty acids (FFAs) to reveal 5 FFA clusters with distinct biological effectsFALCON is applicable to many and diverse cell typesA subset of monounsaturated FAs (MUFAs) equally or more toxic than canonical lipotoxic saturated FAs (SFAs) leads to decreased membrane fluidityNew approach prioritizes genes that represent the combined effects of environmental (FFA) exposure and genetic risk for diseaseC-Maf inducing protein (CMIP) is identified as a suppressor of FFA-induced lipotoxicity via Akt-mediated signaling.