MicroRNAs (miRNAs) have important roles in diverse cellular processes, but little is known about their identity and functions during early mammalian development. Here, we show the effects of the loss of maternal inheritance of miRNAs following specific deletion of Dicer from growing oocytes. The mutant mature oocytes were almost entirely depleted of all miRNAs, and they failed to progress through the first cell division, probably because of disorganized spindle formation. By comparing single-cell cDNA microarray profiles of control and mutant oocytes, our data are compatible with the notion that a large proportion of the maternal genes are directly or indirectly under the control of miRNAs, which demonstrates that the maternal miRNAs are essential for the earliest stages of mouse embryonic development.

Abstract Aims/Hypothesis Insulin resistance and blunted mitochondrial capacity in skeletal muscle are often synonymous; however, this association remains controversial. The aim of this study was to perform an in-depth multi-factorial comparison of skeletal muscle mitochondrial capacity between individuals who were lean and active (Active), individuals with obesity (Obese) and individuals with Obesity, insulin resistance and type 2 diabetes (T2D). Methods Skeletal muscle biopsies were obtained from the Vastus Lateralis of individuals who were lean and active (Active- n = 9), individuals with obesity (Obese- n = 9) and individuals with obesity insulin resistance and T2D (T2D- n =22) in this cross-sectional design. Mitochondrial capacity was assessed by ex vivo mitochondrial respiration with fatty-acid and glycolytic supported protocols adjusted for mitochondrial content (mtDNA and citrate synthase activity). Supercomplex assembly was measured by BN-PAGE and immunoblot. TCA cycle intermediates were assessed with targeted metabolomics. Exploratory transcriptomics and DNA methylation analyses were performed to uncover molecular differences affecting mitochondrial function among the three groups. Results Active had greater mitochondrial capacity compared to both Obese and T2D for ex vivo mitochondrial respiration with fatty-acid and glycolytic supported protocols adjusted for mitochondrial content ( P < 0.05). Complex IV supercomplex assembley was greater in Active compared to Obese and T2D ( P < 0.05) whereas Complex I and III supercomplex assembly was greater in Active compared to T2D only ( P < 0.05). TCA cycle intermediates; citrate, succinate, fumarate and malate were all significantly greater in Active compared to Obese and T2D ( P < 0.05). Strikingly, Obese and T2D do not differ in any of the skeletal muscle mitochondrial measurements. Active had an upregulation of genes related to respiration/mitochondrial capacity compared to both Obese and T2D. Transcriptional differences between Obese and T2D were not driven by mitochondrial related process. Active had reduced methylation correlated with increased gene expression for important mitochondrial-related genes, including ATP5PD and MFN2 . Conclusions/Interpretations We reveal no discernable differences in skeletal muscle mitochondrial content, mitochondrial capacity and mitochondrial molecular profiles between obese individuals with and without T2D that had comparable levels of confounding factors (BMI, age, aerobic capacity) that affect mitochondrial capacity. We highlight that lean, active individuals have enhanced skeletal muscle mitochondrial capacity that is also reflected at the level of DNA methylation and gene transcription. The collective observation of comparable muscle mitochondrial capacity in individuals with obesity and T2D (vs. individuals without T2D) underscores a dissociation from skeletal muscle insulin resistance. Clinical trial number NCT0191110

子宫颈癌的发病率居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，放疗是其主要的治疗方法之一。放疗抵抗是导致子宫颈癌治疗失败及预后不良的主要原因，亟待解决。完善放疗技术并探索理想的增敏方法以改善预后已成为近年来子宫颈癌放疗领域的研究热点。本文综述了子宫颈癌放疗抵抗机制及常用增敏方法的进展，主要归纳总结了放疗抵抗与DNA损伤修复、细胞周期、肿瘤乏氧、代谢异常等机制的关系，并重点阐述化疗药物、热疗、抗血管生成、影响DNA损伤修复治疗、药物递送系统等放疗增敏方法在子宫颈癌治疗中的应用，以期为子宫颈癌放疗研究提供新的思路和方向。.

Abstract Background The RNA-binding protein FXR1 (fragile X-related protein 1) has been implicated as an important regulator of post-transcriptional changes of mRNAs. However, its role in mRNA circularization and recruitment of eukaryotic translation initiation factors for protein translation remains obscure. Here, we aimed to investigate the molecular mechanisms and potential clinical applications of FXR1 in ovarian cancer growth and progression. Methods FXR1 copy number variation, mRNA expression, protein levels, and their association with prognosis were determined in clinical datasets. An orthotopic ovarian cancer model and bioluminescence imaging were used for preclinical evaluation of FXR1 in vivo . Reverse phase protein arrays (RPPA) and qPCR arrays were performed to identify FXR1’s key targets and downstream effects. SUnSET and polysome profiling were used to determine the translational effects of FXR1. Immunoprecipitation and immunofluorescence were performed to identify the interaction between FXR1 and cMYC mRNA and eIF4F complex. RNA-immunoprecipitation (RIP), RNA electrophoretic mobility shift assays (REMSA), proximity ligation assays (PLA), and biochemical assays were used to identify the specific site on cMYC mRNA to which FXR1 binds to promote mRNA circularization and translation. Results We found that amplification and copy-gain of FXR1 increased the expression of FXR1 mRNA and FXR1 protein in ovarian cancer patients, and these events associated with poor prognosis. We demonstrated that FXR1 binds to AU-rich elements (ARE) within the 3’ untranslated region (3’UTR) of cMYC. As a consequence, FXR1 binding to cMYC 3’UTR leads to the circularization of mRNA and facilitated the recruitment of eukaryotic translation initiation factors (eIFs) to translation start site for improving protein synthesis. Conclusion We found that FXR1 upregulates a known oncogene, cMYC, by binding to AU-rich elements within the 3’UTR, leading to the recruitment of the eIF4F complex for cMYC translation. Our findings uncover a novel mechanism of action of FXR1 in tumorigenesis and provides opportunities to use FXR1 and its downstream effectors as biomarkers or therapeutic targets in ovarian and other cancers.