Circadian rhythms have a deep impact on most aspects of physiology. In most organisms, especially mammals, the biological rhythms are maintained by the indigenous circadian clockwork around geophysical time (~24-h). These rhythms originate inside cells. Several core components are interconnected through transcriptional/translational feedback loops to generate molecular oscillations. They are tightly controlled over time. Also, they exert temporal controls over many fundamental physiological activities. This helps in coordinating the body's internal time with the external environments. The mammalian circadian clockwork is composed of a hierarchy of oscillators, which play roles at molecular, cellular, and higher levels. The master oscillation has been found to be developed at the hypothalamic suprachiasmatic nucleus in the brain. It acts as the core pacemaker and drives the transmission of the oscillation signals. These signals are distributed across different peripheral tissues through humoral and neural connections. The synchronization among the master oscillator and tissue-specific oscillators offer overall temporal stability to mammals. Recent technological advancements help us to study the circadian rhythms at dynamic scale and systems level. Here, we outline the current understanding of circadian clockwork in terms of molecular mechanisms and interdisciplinary concepts. We have also focused on the importance of the integrative approach to decode several crucial intricacies. This review indicates the emergence of such a comprehensive approach. It will essentially accelerate the circadian research with more innovative strategies, such as developing evidence-based chronotherapeutics to restore de-synchronized circadian rhythms.

The mammalian circadian systems consist of indigenous, self-sustained 24-h rhythm generators. They comprise many genes, molecules, and regulators. To decode their systematic controls, a robust computational approach was employed. It integrates transcription-factor-occupancy and time-series gene-expression data as input. The model equations were constructed and solved to determine the transcriptional regulatory logics in the mouse transcriptome network. This hypothesizes to explore the underlying mechanisms of combinatorial transcriptional regulations for circadian rhythms in mouse. We reconstructed the quantitative transcriptional-regulatory networks for circadian gene regulation at a dynamic scale. Transcriptional-simulations with virtually knocked-out mutants were performed to estimate their influence on networks. The potential transcriptional-regulators-combinations modulating the circadian rhythms were identified. Of them, CLOCK/CRY1 double knockout preserves the highest modulating capacity. Our quantitative framework offers a quick, robust, and physiologically relevant way to characterize the druggable targets to modulate the circadian rhythms at a dynamic scale effectively.

Gene transcriptional process is random. It occurs in bursts and follows single-molecular kinetics. Intermittent bursts are measured based on their frequency and size. They influence temporal fluctuations in the abundance of total mRNA and proteins by generating distinct transcriptional variations referred to as "noise". Noisy expression induces uncertainty because the association between transcriptional variation and the extent of gene expression fluctuation is ambiguous. The promoter architecture and remote interference of different cis-regulatory elements are the crucial determinants of noise, which is reflected in phenotypic heterogeneity. An alternative perspective considers that cellular parameters dictating genome-wide transcriptional kinetics follow a universal pattern. Research on noise and systematic perturbations of promoter sequences reinforces that both gene-specific and genome-wide regulation occur across species ranging from bacteria and yeast to animal cells. Thus, deciphering gene-expression noise is essential across different genomics applications. Amidst the mounting conflict, it is imperative to reconsider the scope, progression, and rational construction of diversified viewpoints underlying the origin of the noise. Here, we have established an indication connecting noise, gene expression variations, and bacterial phenotypic variability. This review will enhance the understanding of gene-expression noise in various scientific contexts and applications.

Abstract Diseases originate at the molecular-genetic layer, manifest through altered biochemical homeostasis, and develop symptoms later. Hence symptomatic diagnosis is inadequate to explain the underlying molecular-genetic abnormality and individual genomic disparities. The current trends include molecular-genetic information relying on algorithms to recognize the disease subtypes through gene expressions. Despite their disposition toward disease-specific heterogeneity and cross-disease homogeneity, a gap still exists to describe the extent of homogeneity within the heterogeneous subpopulation of different diseases. They are limited to obtaining the holistic sense of the whole genome-based diagnosis resulting in inaccurate diagnosis and subsequent management. To fill those gaps, we proposed ReDisX framework, a scalable machine learning algorithm that uniquely classifies patients based on their genomic signatures. It was deployed to re-categorizes the patients with rheumatoid arthritis and coronary artery disease. It reveals heterogeneous subpopulations within a disease and homogenous subpopulations across different diseases. Besides, it identifies GZMB as a subpopulation-differentiation marker that plausibly serves as a prominent indicator for GZMB -targeted drug repurposing. The ReDisX framework offers a novel strategy to redefine disease diagnosis through characterizing personalized genomic signatures. It may rejuvenate the landscape of precision and personalized diagnosis, and a clue to drug repurposing.

Abstract Glioma is one of the most aggressive solid brain tumors with a poor prognosis. A chronic tumor inflammatory microenvironment drives glioma promotion and progression. The neutrophil-to-lymphocyte ratio and other clinicopathological variables usually serve as prognostic glioma markers. However, they are not ubiquitous prognostic markers for glioma as they fail to reveal the intricacy between the glioma-specific tumor inflammatory microenvironment and the systemic inflammatory responses, especially those chronic inflammatory responses, which vary among individuals fabricating diverse prognostic outcomes. Here, we introduced an explainable artificial intelligence model to typify chronic inflammatory responses as prognostic markers for glioma using 694-patients’ data from The Cancer Genome Atlas. We characterized the glioma-specific personalized inflammatory mediators using multi-layered regulators such as transcriptional networks, cellular infiltration markers, and cellular senescence markers, which identified five unique chronic inflammatory responses (p-value<0.0001). We defined its prognostic significance using overall survival analyses. The chronic inflammatory responses were positively correlated with poor overall survival in glioma. The patients with higher chronic inflammatory responses showed significantly shorter overall survival than those with lower chronic inflammatory responses. Interestingly, optimizing those chronic inflammatory responses improved the overall survival of glioma patients. We identified the effector genes within the personalized inflammatory mediators’ networks, indicating them as the targets for optimizing individualized chronic inflammatory response profiles through co-drug intervention. Significance Explainable artificial intelligence-based typification of chronic inflammatory responses accelerates glioma prognosis and supports co-drug discovery to modulate inflammatory responses alongside cancer therapy, suggested by 694-glioma patients’ data analysis.

Introduction: Recent research has shown that AI is able to assess biological aging and cardiovascular disease (CVD) risk using chest radiographs. However, the lack of explainability of such deep learning algorithms hinders clinical utility and adoption. This motivates the current study which searches for and tests the use of machine extractable quantitative features in chest radiographs to predict CVD risk in population screening. Method: Chest radiograph measurements characterizing cardiomediastinal geometry, aortic calcification and tortuosity were handpicked for development of a segmentation-based feature extraction algorithm. The algorithm was applied on the PLCO lung screening dataset for analysis. The association between measurement-based imaging features, clinical characteristics (age, sex, BMI, smoking status, hypertension, diabetes, liver disease) with CVD mortality and 10-year major adverse cardiovascular events (MACE) were analysed by using proportional hazard regression, with feature selection done by LASSO. Result: Of 29,453 eligible subjects, 5693 subjects from a single study centre were used for fitting of all models. The median follow-up time was 19 years. A total of 32 imaging features were extracted and analysed. For both 10-year MACE and CVD mortality, model using imaging features, age, and sex performed similarly to model using conventional risk factors, and a deep learning chest radiograph CVD risk model. Two imaging features, mediastinal width at valve-level [HR 1.36 (1.23-1.50)] and maximal lateral displacement of descending aorta [HR 1.29 (1.18-1.42)] were found to be prognostic. To the best of our knowledge, these features have not been reported previously. Conclusion: Quantitative imaging features can predict CVD risk in chest radiograph similar to deep learning models while providing feature interpretability and explainability. Two novel imaging features prognostic of CVD risk were found and shown to be complementary to conventional risk factors.