Piperidines are widely present in small molecule drugs and natural products. Despite many methods have been developed for their synthesis, new approaches to polysubstituted piperidines are highly desirable. This work presents a radical (4+2) cycloaddition reaction for synthesis of piperidines featuring dense substituents at 3,4,5‐positions that are not readily accessible by known methods. Using commercially available diboron(4) compounds and 4‐phenylpyridine as the catalyst precursors, the boronyl radical‐catalyzed cycloaddition between 3‐aroyl azetidines and various alkenes, including previously unreactive 1,2‐di‐, tri‐, and tetrasubstituted alkenes, has delivered the polysubstituted piperidines in generally high yield and diastereoselectivity. The reaction also features high modularity, atom economy, broad substrate scope, metal‐free conditions, simple catalysts and operation. The utilization of the products has been demonstrated by selective transformations. A plausible mechanism, with the ring‐opening of azetidine as the rate‐limiting step, has been proposed based on the experimental and computational results.

Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is a highly heterogeneous cancer, which limits the selectivity of prevention and treatment. Preclinical and clinical studies suggested that in patients with diabetes, prolonged use of metformin, the AMPK activator, was associated with a reduction of HCC incidence. This association promotes us to investigate the possible functions and mechanisms of metformin in HCC without diabetes backgrounds. Here, we found that several unique pathways that changed during chronic liver injury of Fah -/- mice, including glucose metabolic process and retinol metabolism. Further, metformin suppressed the tumor formation in chronic liver injury of Fah -/- mice. RNA sequencing, in vivo and in vitro experiments showed that metformin suppressed Cyp26a1 gene expression of hepatocyte. Moreover, the down-regulation of Cyp26a1 leads to the increased level of all-trans-retinoic acid (atRA), which could suppress the tumor formation in our model. On the other hand, flow multicolor analysis showed that the cell number and proportion of cancer promoting (pro-tumor) CD8 + T cells increased significantly during chronic liver injury in Fah -/- mice, and both metformin and atRA treatment could reduce the number and proportion of pro-tumor CD8 + T cells. We also found metformin decreased the Cyp26a1 expression through the AMPK/JNK/c-Jun pathway. In short, the association between the metformin and atRA may explain the commonness of their anti-tumor activities. Our findings highlight the importance of targeting the precancerous microenvironment for the prognosis, prevention and treatment of HCC.

Copper is an essential trace element in grapevine growth, and lack of it will cause damage to grapevines. However, there are few studies on the physiological changes and regulatory mechanisms of chronic copper deficiency stress in grapevines. The 'Shine Muscat' ('SM') seedlings were treated with Hoagland nutrient solution without copper ions to explore the adaptive response and regulatory mechanism for 35 days. Firstly, it was found that 'SM' grapevines were indeed affected by copper deficiency stress through the leaf symptoms and physiological data. Then, 657 up-regulated and 527 down-regulated differentially expressed genes (DEGs) and 72 differentially accumulated metabolites (DAMs, 31 up-regulated and 41 down-regulated) were identified between control and copper deficiency treatment. Copper ion transportation, photosynthetic pathway, antioxidant system, flavonoid metabolism, and phytohormone metabolism were identified as the primary response systems in 'SM' grapevines. Several genes, including FRO4, ABCs, CHLP, APX, GPX, and PK played a crucial role in the response of 'SM' grapevine to copper deficiency stress. Furthermore, there were notable differences in copper uptake and transportation, chlorophyll degradation, flavonoid synthesis and metabolites, and ABA content between copper deficiency and excess stress. These results will be beneficial to gain insights with copper deficiency regulation and stress-responsive strategies in grapevines.

Abstract Despite the encouraging efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in microsatellite instability-high/deficient mismatch repair (MSI-H/dMMR) advanced gastrointestinal cancer, many patients exhibit primary or acquired resistance. Using multi-omics approaches, we interrogated gut microbiome, blood metabolome and cytokines/chemokines of MSI-H/dMMR advanced gastrointestinal cancer patients (N=77) and identified a number of microbes (e.g. Alistipes putredinis) and metabolites (e.g. arginine and SCFA) highly associated with primary resistance. Fecal microbiota transplantation of patients’ stool replicated the clinical responsiveness as well as certain molecular signatures. Based on the clinical microbiome data, we developed a predictive machine learning model for primary resistance and achieved accuracy at 0.83 on an external validation set. Furthermore, several microbes were pinpointed which gradually changed during the process of acquired resistance. In summary, our study demonstrated the essential role of gut microbiome in drug resistance, and this could be utilized as a preventative diagnosis tool as well as therapeutic targets in the future.

Advanced ScienceVolume 11, Issue 24 2470138 Cover PictureOpen Access Ultrasensitive and Multiple Biomarker Discrimination for Alzheimer's Disease via Plasmonic & Microfluidic Sensing Technologies (Adv. Sci. 24/2024) Lijiao Zu, Lijiao ZuSearch for more papers by this authorXicheng Wang, Xicheng WangSearch for more papers by this authorPeng Liu, Peng LiuSearch for more papers by this authorJiwei Xie, Jiwei XieSearch for more papers by this authorXuejun Zhang, Xuejun ZhangSearch for more papers by this authorWeiru Liu, Weiru LiuSearch for more papers by this authorZhencheng Li, Zhencheng LiSearch for more papers by this authorShiqing Zhang, Shiqing ZhangSearch for more papers by this authorKaiwei Li, Kaiwei LiSearch for more papers by this authorAmbra Giannetti, Ambra GiannettiSearch for more papers by this authorWei Bi, Wei BiSearch for more papers by this authorFrancesco Chiavaioli, Francesco ChiavaioliSearch for more papers by this authorLei Shi, Lei ShiSearch for more papers by this authorTuan Guo, Tuan GuoSearch for more papers by this author Lijiao Zu, Lijiao ZuSearch for more papers by this authorXicheng Wang, Xicheng WangSearch for more papers by this authorPeng Liu, Peng LiuSearch for more papers by this authorJiwei Xie, Jiwei XieSearch for more papers by this authorXuejun Zhang, Xuejun ZhangSearch for more papers by this authorWeiru Liu, Weiru LiuSearch for more papers by this authorZhencheng Li, Zhencheng LiSearch for more papers by this authorShiqing Zhang, Shiqing ZhangSearch for more papers by this authorKaiwei Li, Kaiwei LiSearch for more papers by this authorAmbra Giannetti, Ambra GiannettiSearch for more papers by this authorWei Bi, Wei BiSearch for more papers by this authorFrancesco Chiavaioli, Francesco ChiavaioliSearch for more papers by this authorLei Shi, Lei ShiSearch for more papers by this authorTuan Guo, Tuan GuoSearch for more papers by this author First published: 26 June 2024 https://doi.org/10.1002/advs.202470138AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Graphical Abstract Alzheimer's Disease Tilted fiber grating assisted multi-resonance optical fiber sensor offers an ultrahigh sensitivity and simultaneous detection ability of various forms of Aβ proteins with high specificity. By combining with microfluidic chip, the sensor offers a promising solution for the large-scale diagnosis of Alzheimer's disease at early stage. More details can be found in article number 2308783 by Wei Bi, Francesco Chiavaioli, Lei Shi, Tuan Guo, and co-workers. Volume11, Issue24June 26, 20242470138 RelatedInformation

Piperidines are widely present in small molecule drugs and natural products. Despite many methods have been developed for their synthesis, new approaches to polysubstituted piperidines are highly desirable. This work presents a radical (4+2) cycloaddition reaction for synthesis of piperidines featuring dense substituents at 3,4,5‐positions that are not readily accessible by known methods. Using commercially available diboron(4) compounds and 4‐phenylpyridine as the catalyst precursors, the boronyl radical‐catalyzed cycloaddition between 3‐aroyl azetidines and various alkenes, including previously unreactive 1,2‐di‐, tri‐, and tetrasubstituted alkenes, has delivered the polysubstituted piperidines in generally high yield and diastereoselectivity. The reaction also features high modularity, atom economy, broad substrate scope, metal‐free conditions, simple catalysts and operation. The utilization of the products has been demonstrated by selective transformations. A plausible mechanism, with the ring‐opening of azetidine as the rate‐limiting step, has been proposed based on the experimental and computational results.