The protein cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) is an essential negative regulator of immune responses, and its loss causes fatal autoimmunity in mice. We studied a large family in which five individuals presented with a complex, autosomal dominant immune dysregulation syndrome characterized by hypogammaglobulinemia, recurrent infections and multiple autoimmune clinical features. We identified a heterozygous nonsense mutation in exon 1 of CTLA4. Screening of 71 unrelated patients with comparable clinical phenotypes identified five additional families (nine individuals) with previously undescribed splice site and missense mutations in CTLA4. Clinical penetrance was incomplete (eight adults of a total of 19 genetically proven CTLA4 mutation carriers were considered unaffected). However, CTLA-4 protein expression was decreased in regulatory T cells (Treg cells) in both patients and carriers with CTLA4 mutations. Whereas Treg cells were generally present at elevated numbers in these individuals, their suppressive function, CTLA-4 ligand binding and transendocytosis of CD80 were impaired. Mutations in CTLA4 were also associated with decreased circulating B cell numbers. Taken together, mutations in CTLA4 resulting in CTLA-4 haploinsufficiency or impaired ligand binding result in disrupted T and B cell homeostasis and a complex immune dysregulation syndrome.

Abstract Immune cells must adapt to different environments during the course of an immune response. We studied the adaptation of CD8 + T cells to the intestinal microenvironment and how this process shapes their residency in the gut. CD8 + T cells progressively remodel their transcriptome and surface phenotype as they acquire gut residency, and downregulate expression of mitochondrial genes. Human and mouse gut-resident CD8 + T cells have reduced mitochondrial mass, but maintain a viable energy balance to sustain their function. We found that the intestinal microenvironment is rich in prostaglandin E 2 (PGE 2 ), which drives mitochondrial depolarization in CD8 + T cells. Consequently, these cells engage autophagy to clear depolarized mitochondria, and enhance glutathione synthesis to scavenge reactive oxygen species (ROS) that result from mitochondrial depolarization. Impairing PGE 2 sensing promotes CD8 + T cell accumulation in the gut, while tampering with autophagy and glutathione negatively impacts the T cell population. Thus, a PGE 2 -autophagy-glutathione axis defines the metabolic adaptation of CD8 + T cells to the intestinal microenvironment, to ultimately influence the T cell pool.