Importance

 The causal direction and magnitude of the association between telomere length and incidence of cancer and non-neoplastic diseases is uncertain owing to the susceptibility of observational studies to confounding and reverse causation. 

Objective

 To conduct a Mendelian randomization study, using germline genetic variants as instrumental variables, to appraise the causal relevance of telomere length for risk of cancer and non-neoplastic diseases. 

Data Sources

 Genomewide association studies (GWAS) published up to January 15, 2015. 

Study Selection

 GWAS of noncommunicable diseases that assayed germline genetic variation and did not select cohort or control participants on the basis of preexisting diseases. Of 163 GWAS of noncommunicable diseases identified, summary data from 103 were available. 

Data Extraction and Synthesis

 Summary association statistics for single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are strongly associated with telomere length in the general population. 

Main Outcomes and Measures

 Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for disease per standard deviation (SD) higher telomere length due to germline genetic variation. 

Results

 Summary data were available for 35 cancers and 48 non-neoplastic diseases, corresponding to 420 081 cases (median cases, 2526 per disease) and 1 093 105 controls (median, 6789 per disease). Increased telomere length due to germline genetic variation was generally associated with increased risk for site-specific cancers. The strongest associations (ORs [95% CIs] per 1-SD change in genetically increased telomere length) were observed for glioma, 5.27 (3.15-8.81); serous low-malignant-potential ovarian cancer, 4.35 (2.39-7.94); lung adenocarcinoma, 3.19 (2.40-4.22); neuroblastoma, 2.98 (1.92-4.62); bladder cancer, 2.19 (1.32-3.66); melanoma, 1.87 (1.55-2.26); testicular cancer, 1.76 (1.02-3.04); kidney cancer, 1.55 (1.08-2.23); and endometrial cancer, 1.31 (1.07-1.61). Associations were stronger for rarer cancers and at tissue sites with lower rates of stem cell division. There was generally little evidence of association between genetically increased telomere length and risk of psychiatric, autoimmune, inflammatory, diabetic, and other non-neoplastic diseases, except for coronary heart disease (OR, 0.78 [95% CI, 0.67-0.90]), abdominal aortic aneurysm (OR, 0.63 [95% CI, 0.49-0.81]), celiac disease (OR, 0.42 [95% CI, 0.28-0.61]) and interstitial lung disease (OR, 0.09 [95% CI, 0.05-0.15]). 

Conclusions and Relevance

 It is likely that longer telomeres increase risk for several cancers but reduce risk for some non-neoplastic diseases, including cardiovascular diseases.

Background The effect of the increasing lifetime burden of non-major cardiovascular conditions on risk for a subsequent major adverse cardiovascular event among survivors of childhood cancer has not been assessed. We aimed to characterise the prevalence of major adverse cardiovascular events and their association with the cumulative burden of non-major adverse cardiovascular events in childhood cancer survivors. Methods This is a longitudinal cohort study with participant data obtained from an ongoing cohort study at St Jude Children's Research Hospital: the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Prospective clinical follow-up was of 5-year survivors of childhood cancer who were diagnosed when aged younger than 25 years from 1962 to 2012. Age-frequency, sex-frequency, and race-frequency matched community-control participants completed a similar one-time clinical assessment. 22 cardiovascular events were graded using a St Jude Children's Research Hospital-modified version of the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4.03). Cumulative incidence and burden of the primary outcome of major adverse cardiovascular events (cardiomyopathy, myocardial infarction, stroke, and other cardiovascular-related mortality) were estimated. Rate ratios (RR) of the association of major adverse cardiovascular events with 22 non-major adverse cardiovascular events were estimated using multivariable piecewise-exponential regression adjusting for attained age, age at diagnosis, sex, race and ethnicity, treatment era, diagnosis of diabetes, and exposure to cardiotoxic cancer therapies. The St Jude Lifetime Cohort study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT00760656, and is ongoing. Findings 9602 5-year survivors of childhood cancer, and 737 community controls were included in the longitudinal follow-up (from Sept 13, 2007, to Dec 17, 2021). The median follow-up was 20·3 years (IQR 12·0–31·4) from the date of primary cancer diagnosis (4311 [44.9%] were females). By the age of 50 years (analysis stopped at age 50 years due to the low number of participants older than that age), the cumulative incidence of major adverse cardiovascular events among survivors was 17·7% (95% CI 15·9–19·5) compared with 0·9% (0·0–2·1) in the community controls. The cumulative burden of major adverse cardiovascular events in survivors was 0·26 (95% CI 0·23–0·29) events per survivor compared with 0·009 (0·000–0·021) events per community control participant. Increasing cumulative burden of grade 1–4 non-major adverse cardiovascular events was associated with an increased future risk of major adverse cardiovascular events (one condition: RR 4·3, 95% CI 3·1–6·0; p<0·0001; two conditions: 6·6, 4·6–9·5; p<0·0001; and three conditions: 7·7, 5·1–11·4; p<0·0001). Increased risk for major adverse cardiovascular events was observed with specific subclinical conditions (eg, grade 1 arrhythmias [RR 1·5, 95% CI 1·2–2·0; p=0·0017]), grade 2 left ventricular systolic dysfunction (2·2, 1·6–3·1; p<0·0001), grade 2 valvular disorders (2·2, 1·2–4·0; p=0·013), but not grade 1 hypercholesterolaemia, grade 1–2 hypertriglyceridaemia, or grade 1–2 vascular stenosis. Interpretation Among an ageing cohort of survivors of childhood cancer, the accumulation of non-major adverse cardiovascular events, including subclinical conditions, increased the risk of major adverse cardiovascular events and should be the focus of interventions for early detection and prevention of major adverse cardiovascular events. Funding The US National Cancer Institute and the American Lebanese Syrian Associated Charities.

With mounting interest in translating GWAS hits from large meta-analyses (meta-GWAS) in diverse clinical settings, evaluating their generalizability in target populations is crucial. Here we consider long-term survivors of childhood cancers from the St. Jude Lifetime Cohort Study and show the limited generalizability of 1,376 robust SNP associations reported in the general population across 12 complex anthropometric and cardiometabolic phenotypes (N=2,231; observed-to-expected replication ratio=0.68, P=2.4x10-9). An examination of five comparable phenotypes in a second independent cohort of survivors from the Childhood Cancer Survivor Study corroborated the overall limited generalizability of meta-GWAS hits to survivors (N=4,212, observed-to-expected replication ratio=0.53, P=1.1x10-16). Meta-GWAS hits were less likely to be replicated in survivors exposed to cancer therapies associated with phenotype risk. Examination of complementary DNA methylation data in a subset of survivors revealed that treatment-related methylation patterns at genomic sites linked to meta-GWAS hits may disrupt established genetic signals in survivors.

Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Most cases are sporadic, but well characterized germline alterations in

Childhood cancer survivors (CCS) are at increased risk for keratinocyte carcinomas (KC) however, the long-term incidence of single and multiple KC is not well established.

The reprogramming of somatic cells to a spontaneously contracting cardiomyocyte-like state using defined transcription factors has proven successful in mouse fibroblasts. However, this process has been less successful in human cells, thus limiting the potential clinical applicability of this technology in regenerative medicine. We hypothesized that this issue is due to a lack of cross-species concordance between the required transcription factor combinations for mouse and human cells. To address this issue, we identified novel transcription factor candidates to induce cell conversion between human fibroblasts and cardiomyocytes, using the network-based algorithm Mogrify. We developed an automated, high-throughput method for screening transcription factor, small molecule, and growth factor combinations, utilizing acoustic liquid handling and high-content kinetic imaging cytometry. Using this high-throughput platform, we screened the effect of 4,960 unique transcription factor combinations on direct conversion of 24 patient-specific primary human cardiac fibroblast samples to cardiomyocytes. Our screen revealed the combination of MYOCD , SMAD6 , and TBX20 (MST) as the most successful direct reprogramming combination, which consistently produced up to 40% TNNT2 + cells in just 25 days. Addition of FGF2 and XAV939 to the MST cocktail resulted in reprogrammed cells with spontaneous contraction and cardiomyocyte-like calcium transients. Gene expression profiling of the reprogrammed cells also revealed the expression of cardiomyocyte associated genes. Together, these findings indicate that cardiac direct reprogramming in human cells can be achieved at similar levels to those attained in mouse fibroblasts. This progress represents a step forward towards the clinical application of the cardiac direct reprogramming approach.Using network-based algorithm Mogrify, acoustic liquid handling, and high-content kinetic imaging cytometry we screened the effect of 4,960 unique transcription factor combinations. Using 24 patient-specific human fibroblast samples we identified the combination of MYOCD , SMAD6 , and TBX20 (MST) as the most successful direct reprogramming combination. MST cocktail results in reprogrammed cells with spontaneous contraction, cardiomyocyte-like calcium transients, and expression of cardiomyocyte associated genes.