Abstract In order to explore the mechanism of general anesthesia emergence, based on the common clinical phenomenon-delayed emergence, we explore the role of 5-hydroxytryptamine (5-HT) neurons in the dorsal raphe nucleus in promoting awakening from sevoflurane anesthesia in mice model. In this study, C57BL/6J male mice were selected to specifically activate or inhibit 5-HT neurons in the dorsal raphe nucleus (DRN) and different 5-HT receptors by intraperitoneal, lateral ventricle, intranuclear or DRN injection of agonists/antagonists and optogenetics during the sevoflurane anesthesia to record and observe the anesthesia induction and emergence time of mice. Through intraventricular infusion and intranuclear microinjection of 5-HT and the agonists or antagonists of different 5-HT receptors, our data showed that 5-HT and 5-HT1A and 2A/C receptors, especially 5-HT1A receptor, are involved in the regulation of delayed awakening mediated by DRN 5-HT neurons. This can provide a reliable theoretical basis as well as potential targets for clinical intervention to prevent delayed emergence and some postoperative risks. Graphical Abstract

Abstract The advent of midazolam holds profound implications for modern clinical practice. The hypnotic and sedative effects of midazolam afford it broad clinical applicability. However, the specific mechanisms underlying the modulation of altered consciousness by midazolam remain elusive. Herein, using pharmacology, optogenetics, chemogenetics, fiber photometry, and gene knockdown, we revealed the role of locus coeruleus (LC)-ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) noradrenergic neural circuit in regulating midazolam-induced altered consciousness. This effect was mediated by α1 adrenergic receptors. Moreover, gamma-aminobutyric acid receptor type A (GABAA-R) represents a mechanistically crucial binding site in the LC for midazolam. Our findings will provide novel insights into the neural circuit mechanisms underlying the recovery of consciousness after midazolam administration and will help guide the timing of clinical dosing and propose effective intervention targets for timely recovery from midazolam-induced loss of consciousness.

The advent of midazolam holds profound implications for modern clinical practice. The hypnotic and sedative effects of midazolam afford it broad clinical applicability. However, the specific mechanisms underlying the modulation of altered consciousness by midazolam remain elusive. Herein, using pharmacology, optogenetics, chemogenetics, fiber photometry, and gene knockdown, this in vivo research revealed the role of locus coeruleus (LC)-ventrolateral preoptic nucleus noradrenergic neural circuit in regulating midazolam-induced altered consciousness. This effect was mediated by α1 adrenergic receptors. Moreover, gamma-aminobutyric acid receptor type A (GABAA-R) represents a mechanistically crucial binding site in the LC for midazolam. These findings will provide novel insights into the neural circuit mechanisms underlying the recovery of consciousness after midazolam administration and will help guide the timing of clinical dosing and propose effective intervention targets for timely recovery from midazolam-induced loss of consciousness.