Abstract T cell activation is dependent upon the integration of antigenic, costimulatory and cytokine-derived signals and the availability and acquisition of nutrients from the environment. Furthermore, T cell activation is accompanied by reprogramming of cellular metabolism to provide the energy and building blocks for proliferation, differentiation and effector function. Transforming growth factor β (TGFβ) has pleiotropic effects on T cell populations, having both an essential role in the maintenance of immune tolerance but also context-dependent pro-inflammatory functions. We set out to define the mechanisms underpinning the suppressive effects of TGFβ on mouse CD8 + T cell activation. RNA-sequencing analysis of TCR-stimulated T cells determined that Myc-regulated genes were highly enriched within gene sets downregulated by TGFβ. Functional analysis demonstrated that TGFβ impeded TCR-induced upregulation of amino acid transporter expression, amino acid uptake and protein synthesis. Furthermore, TCR-induced upregulation of Myc-dependent glycolytic metabolism was substantially inhibited by TGFβ treatment with minimal effects on mitochondrial respiration or mTOR activation. Thus, our data suggest that inhibition of Myc-dependent metabolic reprogramming represents a major mechanism underpinning the suppressive effects of TGFβ on CD8 + T cell activation.

ABSTRACT Aging compromises hematopoietic and immune system functions, making elderly individuals especially susceptible to hematopoietic failure, infections and tumor development and thus representing an important medical target for a broad range of diseases. During aging, hematopoietic stem cells (HSCs) lose their blood reconstitution capability and commit preferentially toward myeloid lineage (myeloid-bias). These processes are accompanied by an aberrant accumulation of mitochondria in HSCs. The administration of the mitophagy-inducer Urolithin-A re-establishes the correct mitochondrial homeostasis in HSCs and completely restores the blood reconstitution capability of “old” HSCs. Moreover, Urolithin-A supplemented food restores lymphoid compartments, boosts HSCs function and improves the immune response to viral infection in old mice. Altogether our results demonstrate that targeting mitophagy reverts aging phenotype in the hematopoietic and immune system.

Summary Interleukin-2 receptor (IL-2R)-mediated intracellular signaling is a key regulator of T-cell fate decisions. While the potent signals generated by IL-2 engagement execute effector differentiation, elevated metabolic activities and rapid cellular expansion, IL-15 binding induces a stemness/memory phenotype and a quiescent metabolic state. Here, we demonstrate that weak but sustained signaling generated by a non-IL-2R α -binding variant of IL-2 (IL-2v) drive proliferation/metabolic and stemness transcriptional programs, thereby reprogramming CD8 + T cells into a hybrid ‘metabolically active stem-like state’. We further show that IL-2v-induced T cells are capable of superior engraftment, persistence, and tumor control when utilized in adoptive cell therapy. Taken together, our study highlights the ability to fine-tune cytokine engagement of cognate receptors in order to generate therapeutically relevant T-cell states and further reveals the metabolic plasticity of the T-cell memory program.