Venetoclax inhibits BCL2, an antiapoptotic protein that is pathologically overexpressed and that is central to the survival of chronic lymphocytic leukemia cells. We evaluated the efficacy of venetoclax in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia.

•These updated ESMO Clinical Practice Guidelines provide key recommendations on the management of chronic lymphocytic leukaemia (CLL)•Authorship includes a multidisciplinary group of experts from different institutions and countries in Europe•Recommendations are provided, including levels of evidence and grades of recommendation where applicable•Prognosis and treatment decisions in CLL depend on genetic and clinical factors including age, stage and comorbidities•Therapies targeting B-cell receptor pathway or defect mechanism of apoptosis induce long lasting remissions Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the most common leukaemia in the Western world with an incidence of 4.2/100 000/year. The incidence increases to more than 30/100 000/year at an age of >80 years. The median age at diagnosis is 72 years. About 10% of CLL patients are reported to be younger than 55 years. There is an inherited genetic susceptibility for CLL, with a sixfold to ninefold increased risk for family members of patients with CLL. •Routine screening for CLL is not recommended either in the general population or in relatives of patients with CLL [V, E]. The diagnosis of CLL is established by the following criteria:1Swerdlow S.H. Campo E. Harris N.L. et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.4th ed. IARC, Lyon2017Google Scholar,2Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood. 2018; 131: 2745-2760Crossref PubMed Scopus (555) Google Scholar•Presence of ≥5 × 109/l monoclonal B lymphocytes in the peripheral blood. The clonality of the circulating B lymphocytes needs to be confirmed by demonstrating light chain restriction using flow cytometry.•The leukaemia cells found in the blood smear are characteristically small, mature-appearing lymphocytes with a narrow border of cytoplasm and a dense nucleus lacking discernible nucleoli and having partially aggregated chromatin. Larger, atypical lymphocytes or prolymphocytes may be seen but must not exceed 55%.1Swerdlow S.H. Campo E. Harris N.L. et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.4th ed. IARC, Lyon2017Google Scholar CLL cells co-express the B-cell surface antigens CD19 and CD20 together with CD5, CD23, CD43 and CD200. The levels of surface CD20, surface immunoglobulin (Ig) and CD79b are characteristically low compared with those found on normal B cells.3Rawstron A.C. Kreuzer K.A. Soosapilla A. et al.Reproducible diagnosis of chronic lymphocytic leukemia by flow cytometry: An European Research Initiative on CLL (ERIC) & European Society for Clinical Cell Analysis (ESCCA) Harmonisation project.Cytometry B Clin Cytom. 2018; 94: 121-128Crossref PubMed Scopus (73) Google Scholar Each clone of leukaemia cells is restricted to expression of either kappa or lambda Ig light chains, or has no apparent expression of either of the two. Other lymphoma entities to be differentiated from CLL are mantle cell lymphoma (MCL), leukaemic marginal zone lymphoma (MZL) (in particular the splenic variant) and lymphoplasmacytic lymphoma. These tumour cells may express B-cell surface antigens and CD5, but in most cases, they do not express CD23, in particular MZL. For cases that express CD23, reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) for determination of cyclin D1 overexpression, and FISH for detecting a translocation (11;14), but also CD200 expression, are useful for establishing the diagnosis of MCL. Additionally, SOX11 staining may be used on tumour biopsies. A diagnosis of MZL is supported by negative or low CD43 expression and high expression of CD180.4Miguet L. Lennon S. Baseggio L. et al.Cell-surface expression of the TLR homolog CD180 in circulating cells from splenic and nodal marginal zone lymphomas.Leukemia. 2013; 27: 1748-1750Crossref PubMed Scopus (17) Google Scholar In the World Health Organization (WHO) classification from 2017 as well as in prior versions, small lymphocytic lymphoma (SLL) and CLL are considered a single entity. If B lymphocytes in the peripheral blood are <5 × 109/l and lymphadenopathy and/or splenomegaly (detected by either physical examination or imaging studies) is present, SLL instead of CLL is diagnosed. SLL cells show the same immunophenotype as CLL. Although SLLs have a circulating clone, the diagnosis of SLL should be confirmed by histopathologic evaluation of a lymph node (LN) biopsy whenever possible. In the absence of lymphadenopathy, organomegaly, cytopaenia and clinical symptoms, the presence of <5 × 109/l monoclonal B lymphocytes defines ‘monoclonal B lymphocytosis’ (MBL),2Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood. 2018; 131: 2745-2760Crossref PubMed Scopus (555) Google Scholar which can be detected in up to 5% of subjects with normal blood count with frequency increasing with age.5Rawstron A.C. Bennett F.L. O'Connor S.J. et al.Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med. 2008; 359: 575-583Crossref PubMed Scopus (446) Google Scholar Progression to CLL occurs in at least 1%-2% of MBL cases per year.5Rawstron A.C. Bennett F.L. O'Connor S.J. et al.Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med. 2008; 359: 575-583Crossref PubMed Scopus (446) Google Scholar It may be important to point out to patients and healthy individuals that MBL is not yet a leukaemia or lymphoma. •Diagnosis is usually possible by immunophenotyping of peripheral blood only [III, A].•LN biopsy and/or bone marrow biopsy may be helpful if immunophenotyping is not conclusive for the diagnosis of CLL [IV, A]. Early, asymptomatic stage disease, as determined by either the Rai or the Binet staging system, (Table 1) does not need further risk assessment (see section below ‘Management of early disease’).Table 1Staging systems for CLLAdapted from Binet et al.13Binet J.L. Auquier A. Dighiero G. et al.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis.Cancer. 1981; 48: 198-206Crossref PubMed Scopus (1446) Google Scholar with permission and Rai et al.14Rai K.R. Sawitsky A. Cronkite E.P. et al.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.Blood. 1975; 46: 219-234Crossref PubMed Google ScholarStageDefinitionBinet systemBinet AHb ≥100 g/l (6.21 mmol/l), platelets ≥100 × 109/l<3 involved lymphoid sitesaBinet's system takes into account five potential sites of involvement: cervical, axillary, inguinal lymphadenopathy (either uni- or bilateral), spleen and liver. Involvement is judged only by physical exam and does not take into consideration the results of imaging studies for staging purposes.Binet BHb ≥100 g/l (6.21 mmol/l), platelets ≥100 × 109/l≥3 involved lymphoid sitesaBinet's system takes into account five potential sites of involvement: cervical, axillary, inguinal lymphadenopathy (either uni- or bilateral), spleen and liver. Involvement is judged only by physical exam and does not take into consideration the results of imaging studies for staging purposes.Binet CHb <100 g/l (6.21 mmol/l), platelets <100 × 109/lRai systemLow-riskRai 0Lymphocytosis >5 × 109/lIntermediate-riskRai ILymphocytosis and lymphadenopathyRai IILymphocytosis and hepatomegaly and/or splenomegaly with/without lymphadenopathyHigh-riskRai IIILymphocytosis and Hb <110 g/l (6.83 mmol/l) with/without lymphadenopathy/organomegalyRai IVLymphocytosis and platelets <100 × 109/l with/without lymphadenopathy/organomegalyOriginally described overall survival times were deleted, because they have changed during the past 30 years81Pflug N. Bahlo J. Shanafelt T.D. et al.Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2014; 0124: 49-62Crossref Scopus (205) Google Scholar but do not reflect the impact of novel treatments.CLL, chronic lymphocytic leukaemia; Hb, haemoglobin.a Binet's system takes into account five potential sites of involvement: cervical, axillary, inguinal lymphadenopathy (either uni- or bilateral), spleen and liver. Involvement is judged only by physical exam and does not take into consideration the results of imaging studies for staging purposes. Open table in a new tab Originally described overall survival times were deleted, because they have changed during the past 30 years81Pflug N. Bahlo J. Shanafelt T.D. et al.Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2014; 0124: 49-62Crossref Scopus (205) Google Scholar but do not reflect the impact of novel treatments. CLL, chronic lymphocytic leukaemia; Hb, haemoglobin. After the first year, when all patients should be seen at 3-monthly intervals, patients can be followed every 3-12 months depending on burden and dynamics of the disease by the following recommended examinations (Table 2):•History and physical examinations including a careful palpation of all LN areas, spleen and liver;•Complete blood cell count and differential count.Table 2Diagnostic and staging work-upInitial staging at diagnosisPre-treatment evaluationStaging at the end of therapyFollow-upHistory, physical examination and performance status++++Complete blood count and differential++++Serum chemistry including serum immunoglobulin and direct antiglobulin test−+++Cytogenetics (FISH) and molecular genetics for TP53 mutation or del(17p)(+)aOnly if patient requests the evaluation of his prognostic score.+−−IGHV mutational status(+)aOnly if patient requests the evaluation of his prognostic score.+−−Marrow aspirate and biopsy−+bOnly if clinically indicated.+cOnly for confirmation of CR within clinical studies.−HBV, HCV, CMV and HIV serology−+−Radiological imaging (CT scan)−+dOnly within clinical studies, in patients with clinical symptoms and before any venetoclax treatment.+dOnly within clinical studies, in patients with clinical symptoms and before any venetoclax treatment.CMV, cytomegalovirus; CR, complete remission; CT, computed tomography; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IGHV, immunoglobulin heavy chain variable.a Only if patient requests the evaluation of his prognostic score.b Only if clinically indicated.c Only for confirmation of CR within clinical studies.d Only within clinical studies, in patients with clinical symptoms and before any venetoclax treatment. Open table in a new tab CMV, cytomegalovirus; CR, complete remission; CT, computed tomography; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IGHV, immunoglobulin heavy chain variable. The following examinations are recommended before treatment [III, B] (Table 2):2Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood. 2018; 131: 2745-2760Crossref PubMed Scopus (555) Google Scholar•History and physical examination including a careful palpation of all LN areas, spleen and liver;•Complete blood cell count and differential count;•Serum chemistry including lactate dehydrogenase (LDH), bilirubin, serum Igs, direct antiglobulin test (DAT) and haptoglobin. Other parameters in order to exclude other reasons for existing anaemia may be carried out. In addition, kidney and liver function should be tested before starting systemic therapy;•The history and status of relevant infections [i.e. hepatitis B (HBV) and C (HCV), cytomegalovirus (CMV), human immunodeficiency virus (HIV)] should be evaluated to prevent virus reactivation;•FISH for detection of deletion of the chromosome 17 [del(17p)] affecting the tumour protein p53 expression and, in the absence of del(17p), TP53 sequencing for detection of TP53 gene mutation (at least exons 4-10, exons 2-11 recommended) [III, A].6Malcikova J. Tausch E. Rossi D. et al.ERIC recommendations for TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia-update on methodological approaches and results interpretation.Leukemia. 2018; 32: 1070-1080Crossref PubMed Scopus (98) Google Scholar Array-based techniques might be used alternatively to FISH in the future,7Kantorova B. Malcikova J. Smardova J. et al.TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia: comparison of different detection methods.Tumour Biol. 2015; 36: 3371-3380Crossref PubMed Scopus (10) Google Scholar but most data for the prognostic and predictive value of TP53 deletion are based on FISH. As genetic lesions may evolve throughout the disease, the analysis should be carried out as close as possible (e.g. <6 months) to initiation of therapy (Table 3);Table 3Personalised medicine synopsisBiomarkerMethodUseLoE, GoRTP53 mutation or del(17p)FISH and Sanger or NGSStrongest prognostic and predictive relevance together with del(17p)III, AIGHVSanger or NGSStrong prognostic evidence; predictive evidence for CITIII, AComplex karyotypeChromosome bandingPossible prognostic and predictive relevance but not yet established prospectivelyIV, CCIT, chemoimmunotherapy; GoR, grade of recommendation; IGHV, immunoglobulin heavy chain variable; LoE, level of evidence; NGS, next-generation sequencing. Open table in a new tab •Molecular analysis for detecting Ig heavy chain variable (IGHV) gene mutation status (Table 3);8Rosenquist R. Ghia P. Hadzidimitriou A. et al.Immunoglobulin gene sequence analysis in chronic lymphocytic leukemia: updated ERIC recommendations.Leukemia. 2017; 31: 1477-1481Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar•Chest imaging: see section ‘Imaging’. CIT, chemoimmunotherapy; GoR, grade of recommendation; IGHV, immunoglobulin heavy chain variable; LoE, level of evidence; NGS, next-generation sequencing. The following additional examinations before treatment are desirable [III, B]:9Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines.Blood. 2008; 111: 5446-5456Crossref PubMed Scopus (2608) Google Scholar•Although a bone marrow examination is not required for diagnosis, it is recommended for the diagnostic evaluation of unclear cytopaenia or in the presence of a non-conclusive phenotype. A marrow biopsy may be considered as a baseline parameter to assess treatment response;•An extended FISH analysis (or array-based analysis) before therapy may allow the detection of additional cytogenetic abnormalities [e.g. del(11q) or trisomy 12];•Hepatitis E testing is optional but should particularly be considered if the patient is positive for HBV;10Boudin L. Patient M. Tsogou P.T.N. et al.Successful treatment with ribavirine for chronic hepatitis E in chronic lymphocytic leukemia treated with Ibrutinib.Bull Cancer. 2019; 106: 84-85Crossref PubMed Scopus (3) Google Scholar•Serum β2-microglobulin (B2M) is an important prognostic marker, which is part of the CLL-International Prognostic Index (IPI).11International CLL-IPI working groupAn international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data.Lancet Oncol. 2016; 17: 779-790Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (356) Google Scholar Radiographic imaging [computed tomography (CT) scan, magnetic resonance imaging (MRI)] is not generally recommended in asymptomatic patients. Radiographic imaging with CT scan is recommended in symptomatic patients, for example in pulmonary symptomatic patients, in order to exclude pulmonary infiltration or pleural effusion by CLL. MRI, chest radiography or abdominal ultrasound (US) may be considered as alternatives if there are contraindications against CT scan or a scan is not available. In general, CT scans of neck, chest, abdomen and pelvis or MRI may be helpful to assess the tumour load and risk of tumour lysis syndrome (TLS), particularly before treatment with the BCL2 inhibitor venetoclax. In addition, CT scans may be useful for baseline and final assessment in clinical trials,12Cheson B.D. Fisher R.I. Barrington S.F. et al.Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification.J Clin Oncol. 2014; 32: 3059-3068Crossref PubMed Scopus (2300) Google Scholar as well as for response evaluation for patients in clinical practice [III, C]. In elderly patients, US and radiographic chest imaging might be considered instead for CT scans. Two clinical staging systems are used in CLL (Table 1).13Binet J.L. Auquier A. Dighiero G. et al.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis.Cancer. 1981; 48: 198-206Crossref PubMed Scopus (1446) Google Scholar,14Rai K.R. Sawitsky A. Cronkite E.P. et al.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.Blood. 1975; 46: 219-234Crossref PubMed Google Scholar Both Binet and Rai staging systems separate three groups of patients with different prognosis (Table 1).13Binet J.L. Auquier A. Dighiero G. et al.A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis.Cancer. 1981; 48: 198-206Crossref PubMed Scopus (1446) Google Scholar,14Rai K.R. Sawitsky A. Cronkite E.P. et al.Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia.Blood. 1975; 46: 219-234Crossref PubMed Google Scholar As a consequence of more effective therapy, the overall survival (OS) of patients with advanced stage has improved15Abrisqueta P. Pereira A. Rozman C. et al.Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience.Blood. 2009; 114: 2044-2050Crossref PubMed Scopus (117) Google Scholar and the relevance of the staging systems for prognostication has decreased. Additional markers are available to predict the prognosis of patients with CLL. Patients with a detectable del(17p) or a mutation of TP53 have the poorest prognosis at least in the era of chemoimmunotherapy (CIT), with a median OS of 2-5 years.16Döhner H. Stilgenbauer S. Benner A. et al.Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med. 2000; 343: 1910-1916Crossref PubMed Scopus (2629) Google Scholar,17Zenz T. Eichhorst B. Busch R. et al.TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol. 2010; 28: 4473-4479Crossref PubMed Scopus (434) Google Scholar The prognosis of those patients has significantly improved with the introduction of B-cell receptor inhibitors (BCRis)18Ahn I.E. Farooqui M.Z.H. Tian X. et al.Depth and durability of response to ibrutinib in CLL: 5-year follow-up of a phase 2 study.Blood. 2018; 131: 2357-2366Crossref PubMed Scopus (116) Google Scholar and the BCL2 inhibitor venetoclax. Nevertheless, subgroup analyses of trials show that TP53 appears to maintain its poor prognostic and predictive impact even with some inhibitor therapies. The formerly poor prognosis of patients with a del(11q) (∼20%) has been strongly improved by CIT with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) and by novel targeted agents such as BCRis and venetoclax.19Hallek M. Fischer K. Fingerle-Rowson G. et al.Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial.Lancet. 2010; 376: 1164-1174Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1488) Google Scholar, 20O'Brien S. Furman R.R. Coutre S. et al.Single-agent ibrutinib in treatment-naive and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience.Blood. 2018; 131: 1910-1919Crossref PubMed Scopus (255) Google Scholar, 21Fischer K. Al-Sawaf O. Bahlo J. et al.Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions.N Engl J Med. 2019; 380: 2225-2236Crossref PubMed Scopus (347) Google Scholar Other gene mutations such as NOTCH1, SF3B1 or BIRC3, RPS1522Wang L. Lawrence M.S. Wan Y. et al.SF3B1 and other novel cancer genes in chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med. 2011; 365: 2497-2506Crossref PubMed Scopus (857) Google Scholar,23Bretones G. Alvarez M.G. Arango J.R. et al.Altered patterns of global protein synthesis and translational fidelity in RPS15-mutated chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2018; 132: 2375-2388Crossref PubMed Scopus (26) Google Scholar as well as complex karyotype (CKT) (defined by ≥3 or ≥5 abnormalities in chromosomal banding analysis) predict an unfavourable prognosis in the absence of TP53 deletion/mutation and should be studied in clinical trials [III, C].24Stilgenbauer S. Schnaiter A. Paschka P. et al.Gene mutations and treatment outcome in chronic lymphocytic leukemia: results from the CLL8 trial.Blood. 2014; 123: 3247-3254Crossref PubMed Scopus (358) Google Scholar, 25Villamor N. Conde L. Martinez-Trillos A. et al.NOTCH1 mutations identify a genetic subgroup of chronic lymphocytic leukemia patients with high risk of transformation and poor outcome.Leukemia. 2013; 27: 1100-1106Crossref PubMed Scopus (133) Google Scholar, 26Herling C.D. Klaumunzer M. Rocha C.K. et al.Complex karyotypes and KRAS and POT1 mutations impact outcome in CLL after chlorambucil-based chemotherapy or chemoimmunotherapy.Blood. 2016; 128: 395-404Crossref PubMed Scopus (93) Google Scholar, 27Baliakas P. Jeromin S. Iskas M. et al.Cytogenetic complexity in chronic lymphocytic leukemia: definitions, associations and clinical impact.Blood. 2019; 133: 1205-1216Crossref PubMed Scopus (85) Google Scholar Because leukaemic clones may evolve, FISH for del(17p) and TP53 mutation analyses should be repeated before any line of therapy [III, A].28Landau D.A. Carter S.L. Stojanov P. et al.Evolution and impact of subclonal mutations in chronic lymphocytic leukemia.Cell. 2013; 152: 714-726Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (987) Google Scholar Around 60% of patients with CLL in need of treatment have an unmutated IGHV status.29Damle R.N. Wasil T. Fais F. et al.Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia.Blood. 1999; 94: 1840-1847Crossref PubMed Google Scholar,30Hamblin T.J. Orchard J.A. Ibbotson R.E. et al.CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease.Blood. 2002; 99: 1023-1029Crossref PubMed Scopus (550) Google Scholar CLL cells with unmutated IGVH status have a higher genetic instability with a higher risk of presenting unfavourable genetic mutations. OS and time to treatment intervention are significantly shorter in this patient group [III, A]. To create a comprehensive tool for predicting the outcomes of patients with CLL, different prognostic scores have been proposed.11International CLL-IPI working groupAn international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data.Lancet Oncol. 2016; 17: 779-790Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (356) Google Scholar,31Rossi D. Rasi S. Spina V. et al.Integrated mutational and cytogenetic analysis identifies new prognostic subgroups in chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2013; 121: 1403-1412Crossref PubMed Scopus (359) Google Scholar,32Delgado J. Doubek M. Baumann T. et al.Chronic lymphocytic leukemia: a prognostic model comprising only two biomarkers (IGHV mutational status and FISH cytogenetics) separates patients with different outcome and simplifies the CLL-IPI.Am J Hematol. 2017; 92: 375-380Crossref PubMed Scopus (57) Google Scholar The CLL-IPI includes stage, age, TP53 status, IGHV status and serum B2M and distinguishes four different prognostic subgroups predicting OS.11International CLL-IPI working groupAn international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data.Lancet Oncol. 2016; 17: 779-790Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (356) Google Scholar The CLL-IPI has been extensively validated.33Molica S. Giannarelli D. Mirabelli R. et al.Chronic lymphocytic leukemia international prognostic index (CLL-IPI) in patients receiving chemoimmuno or targeted therapy: a systematic review and meta-analysis.Ann Hematol. 2018; 97: 2005-2008Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar,34da Cunha-Bang C. Christiansen I. Niemann C.U. The CLL-IPI applied in a population-based cohort.Blood. 2016; 128: 2181-2183Crossref PubMed Scopus (39) Google Scholar This prognostic model was designed to identify three groups of patients: (i) patients that should not be treated (low-risk), because they show a very good prognosis without therapy; (ii) patients that usually show a reasonably good outcome with CIT (intermediate- and intermediate/high-risk), in particular when novel agents are not available for first-line therapy; and (iii) patients that should receive targeted agents as front-line therapy, because chemotherapy (ChT) is ineffective (very high-risk).33Molica S. Giannarelli D. Mirabelli R. et al.Chronic lymphocytic leukemia international prognostic index (CLL-IPI) in patients receiving chemoimmuno or targeted therapy: a systematic review and meta-analysis.Ann Hematol. 2018; 97: 2005-2008Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar However, with the increasing use of targeted agents in front-line independent from patient risk factor profile, the role of CLL-IPI will have to be further determined.33Molica S. Giannarelli D. Mirabelli R. et al.Chronic lymphocytic leukemia international prognostic index (CLL-IPI) in patients receiving chemoimmuno or targeted therapy: a systematic review and meta-analysis.Ann Hematol. 2018; 97: 2005-2008Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar Since in most cases CLL remains an incurable disease, the goals of therapy are to improve quality of life and to prolong survival. In daily life, important treatment end points in clinical trials, such as response rate, minimal residual disease (MRD) status or progression-free-survival (PFS), may be more relevant for young and/or fit patients than in older patients and/or patients with relevant comorbidity. Ultimately, in most patients, survival depends on the effect and choice of treatment sequences given along the course of the disease. •Binet and Rai staging systems with clinical symptoms are relevant for treatment indication [III, A].•del(17p), TP53 mutations and IGHV status are relevant for choice of therapy and should be assessed before treatment [III, A].•Routine evaluation of del(17p), TP53 mutation and IGHV status in early and asymptomatic stage is not recommended [V, D].•Routine imaging during a watch-and-wait period is not recommended unless there are clinical symptoms [V, E]. Previous studies have shown that early treatment with chemotherapeutic agents does not translate into a survival advantage in patients with early-stage CLL.35Dighiero G. Maloum K. Desablens B. et al.Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.N Engl J Med. 1998; 338: 1506-1514Crossref PubMed Scopus (375) Google Scholar,36Hoechstetter M.A. Busch R. Eichhorst B. et al.Early, risk-adapted treatment with fludarabine in Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: results of the CLL1 trial of the German CLL study group.Leukemia. 2017; 31: 2833-2837Crossref PubMed Scopus (27) Google Scholar Results of clinical trials evaluating early treatment with novel agents are still pending. The standard treatment of patients with early disease is a watch-and-wait strategy [I, A]. Blood cell counts and clinical examinations should be carried out every 3-12 months after the first year, when 3-monthly intervals should be applied for all patients. Due to the lack of clinical trials, no evidence-based treatment recommendation can be given for localised, early-stage SLL, but there is consensus that the management of SLL is similar to CLL. Locoregional radiotherapy may only be considered for symptomatic lymphadenopathy in selected patients with localised SLL. •The standard treatment of patients with early asymptomatic disease is a watch-and-wait strategy [I, A]. In general, whenever possible, patients should be treated within a clinical trial for all lines of therapy. Whereas patients with intermediate- (stage I and II) and high-risk (stage III and IV) disease (according to the modified Rai classification or at Binet stage B or C) usually benefit from the initiation of treatment, some of these patients (in particular Rai intermediate-risk or Binet stage B) can be monitored without therapy until they have evidence for progressive or symptomatic disease (summarised as ‘active disease’).2Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood. 2018; 131: 2745-2760Crossref PubMed Scopus (555) Google Scholar ‘Active disease’ should be clearly documented to initiate therapy. At least one of the following criteria should be met:2Hallek M. Cheson B.D. Catovsky D. et al.iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL.Blood. 2018; 131: 2745-2760Crossref PubMed Scopus (555) Google Scholar•Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anaemia and/or thrombocytopaenia. Cut-off levels of haemoglobin (Hb) <100 g/l (<6.21 mmol/l) or platelet counts <100 × 109/l are generally regarded as indications for treatment. However, it should be pointed out that in some patients, platelet counts <100 × 109/l may remain stable over a long period of t

Among Bruton's tyrosine kinase inhibitors, acalabrutinib has greater selectivity than ibrutinib, which we hypothesized would improve continuous therapy tolerability. We conducted an open-label, randomized, noninferiority, phase III trial comparing acalabrutinib and ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL).

Background Bruton tyrosine kinase is a clinically validated target in mantle cell lymphoma. Acalabrutinib (ACP-196) is a highly selective, potent Bruton tyrosine kinase inhibitor developed to minimise off-target activity. Methods In this open-label, phase 2 study, oral acalabrutinib (100 mg twice per day) was given to patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma, until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was overall response assessed according to the Lugano classification, and safety analyses were done in all participants. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02213926. Findings From March 12, 2015, to Jan 5, 2016, 124 patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma were enrolled and all patients received treatment; median age 68 years. Patients received a median of two (IQR 1–2) previous therapies. At a median follow-up of 15·2 months, 100 (81%) patients achieved an overall response and 49 (40%) patients achieved a complete response. The Kaplan-Meier estimated medians for duration of response, progression-free survival, and overall survival were not reached; the 12-month rates were 72% (95% CI 62–80), 67% (58–75), and 87% (79–92%), respectively. The most common adverse events were primarily grade 1 or 2 and were headache (47 [38%]), diarrhoea (38 [31%]), fatigue (34 [27%]), and myalgia (26 [21%]). The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (13 [10%]), anaemia (11 [9%]), and pneumonia (six [5%]). There were no cases of atrial fibrillation and one case of grade 3 or worse haemorrhage. The median duration of treatment was 13·8 months. Treatment was discontinued in 54 (44%) patients, primarily due to progressive disease (39 [31%]) and adverse events (seven [6%]). Interpretation Acalabrutinib treatment provided a high rate of durable responses and a favourable safety profile in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. These findings suggest an important role for acalabrutinib in the treatment of this disease population. Funding Acerta Pharma, a member of the AstraZeneca Group.

Purpose The MURANO study demonstrated significant progression-free survival (PFS) benefit for fixed-duration venetoclax-rituximab compared with bendamustine-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. With all patients off treatment, we report minimal residual disease (MRD) kinetics and updated outcomes. Methods Patients were randomly assigned to 2 years of venetoclax plus rituximab during the first six cycles, or six cycles of bendamustine-rituximab. Primary end point was PFS. Safety and peripheral blood (PB) MRD status—at cycle 4, 2 to 3 months after end of combination therapy (EOCT), and every 3 to 6 months thereafter—were secondary end points. Results Of 194 patients, 174 (90%) completed the venetoclax-rituximab phase and 130 (67%) completed 2 years of venetoclax. With a median follow-up of 36 months, PFS and overall survival remain superior to bendamustine-rituximab (hazard ratio, 0.16 [95% CI, 0.12 to 0.23]; and hazard ratio, 0.50 [95% CI, 0.30 to 0.85], respectively). Patients who received venetoclax-rituximab achieved a higher rate of PB undetectable MRD (uMRD; less than 10 −4 ) at EOCT (62% v 13%) with superiority sustained through month 24 (end of therapy). Overall, uMRD status at EOCT predicted longer PFS. Among those with detectable MRD, low-level MRD (10 −4 to less than 10 −2 ) predicted improved PFS compared with high-level MRD (10 −2 or greater). At a median of 9.9 months (range, 1.4 to 22.5 months) after completing fixed-duration venetoclax-rituximab, overall only 12% (16 of 130) of patients developed disease progression (11 high-level MRD, three low-level MRD). At the end of therapy, 70% and 98% of patients with uMRD remained in uMRD and without disease progression, respectively. Conclusion With all patients having finished treatment, continued benefit was observed for venetoclax-rituximab compared with bendamustine-rituximab. uMRD rates were durable and predicted longer PFS, which establishes the impact of PB MRD on the benefit of fixed-duration, venetoclax-containing treatment. Low conversion to detectable MRD and sustained PFS after completion of 2 years of venetoclax-rituximab demonstrate the feasibility of this regimen.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease of the elderly, characterized by immunodeficiency. Hence, patients with CLL might be considered more susceptible to severe complications from COVID-19. We undertook this retrospective international multicenter study to characterize the course of COVID-19 in patients with CLL and identify potential predictors of outcome. Of 190 patients with CLL and confirmed COVID-19 diagnosed between 28/03/2020 and 22/05/2020, 151 (79%) presented with severe COVID-19 (need of oxygen and/or intensive care admission). Severe COVID-19 was associated with more advanced age (≥65 years) (odds ratio 3.72 [95% CI 1.79–7.71]). Only 60 patients (39.7%) with severe COVID-19 were receiving or had recent (≤12 months) treatment for CLL at the time of COVID-19 versus 30/39 (76.9%) patients with mild disease. Hospitalization rate for severe COVID-19 was lower (p < 0.05) for patients on ibrutinib versus those on other regimens or off treatment. Of 151 patients with severe disease, 55 (36.4%) succumbed versus only 1/38 (2.6%) with mild disease; age and comorbidities did not impact on mortality. In CLL, (1) COVID-19 severity increases with age; (2) antileukemic treatment (particularly BTK inhibitors) appears to exert a protective effect; (3) age and comorbidities did not impact on mortality, alluding to a relevant role of CLL and immunodeficiency.

In chronic lymphocytic leukemia (CLL) the level of minimal residual disease (MRD) after therapy is an independent predictor of outcome. Given the increasing number of new agents being explored for CLL therapy, using MRD as a surrogate could greatly reduce the time necessary to assess their efficacy. In this European Research Initiative on CLL (ERIC) project we have identified and validated a flow-cytometric approach to reliably quantitate CLL cells to the level of 0.0010% (10−5). The assay comprises a core panel of six markers (i.e. CD19, CD20, CD5, CD43, CD79b and CD81) with a component specification independent of instrument and reagents, which can be locally re-validated using normal peripheral blood. This method is directly comparable to previous ERIC-designed assays and also provides a backbone for investigation of new markers. A parallel analysis of high-throughput sequencing using the ClonoSEQ assay showed good concordance with flow cytometry results at the 0.010% (10−4) level, the MRD threshold defined in the 2008 International Workshop on CLL guidelines, but it also provides good linearity to a detection limit of 1 in a million (10−6). The combination of both technologies would permit a highly sensitive approach to MRD detection while providing a reproducible and broadly accessible method to quantify residual disease and optimize treatment in CLL.