Hepatocellular adenomas are benign tumors that can be difficult to diagnose. To refine their classification, we performed a comprehensive analysis of their genetic, pathological, and clinical features. A multicentric series of 96 liver tumors with a firm or possible diagnosis of hepatocellular adenoma was reviewed by liver pathologists. In all cases, the genes coding for hepatocyte nuclear factor 1α (HNF1α) and β-catenin were sequenced. No tumors were mutated in both HNF1α and β-catenin enabling tumors to be classified into 3 groups, according to genotype. Tumors with HNF1α mutations formed the most important group of adenomas (44 cases). They were phenotypically characterized by marked steatosis (P < 10−4), lack of cytological abnormalities (P < 10−6), and no inflammatory infiltrates (P < 10−4). In contrast, the group of tumors defined by β-catenin activation included 13 lesions with frequent cytological abnormalities and pseudo-glandular formation (P < 10−5). The third group of tumors without mutation was divided into two subgroups based on the presence of inflammatory infiltrates. The subgroup of tumors consisting of 17 inflammatory lesions, resembled telangiectatic focal nodular hyperplasias, with frequent cytological abnormalities (P = 10−3), ductular reaction (P < 10−2), and dystrophic vessels (P = .02). In this classification, hepatocellular carcinoma associated with adenoma or borderline lesions between carcinoma and adenoma is found in 46% of the β-catenin–mutated tumors whereas they are never observed in inflammatory lesions and are rarely found in HNF1α mutated tumors (P = .004). In conclusion, the molecular and pathological classification of hepatocellular adenomas permits the identification of strong genotype–phenotype correlations and suggests that adenomas with β-catenin activation have a higher risk of malignant transformation. (HEPATOLOGY 2006;43:515–524.)

Background & Aims

 The effects of bariatric surgery in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NASH) are not well established. We performed a prospective study to determine the biological and clinical effects of bariatric surgery in patients with NASH. 

Methods

 From May 1994 through May 2013, one hundred and nine morbidly obese patients with biopsy-proven NASH underwent bariatric surgery at the University Hospital of Lille, France (the Lille Bariatric Cohort). Clinical, biological, and histologic data were collected before and 1 year after surgery. 

Results

 One year after surgery, NASH had disappeared from 85% of the patients (95% confidence interval [CI]: 75.8%−92.2%). Compared with before surgery, patients had significant reductions in mean ± SD body mass index (BMI, from 49.3 ± 8.2 to 37.4 ± 7) and level of alanine aminotransferase (from 52.1 ± 25.7 IU/L to 25.1 ± 20 IU/L); mean levels of γ-glutamyltransferases were reduced from 51 IU/L before surgery (interquartile range [IQR], 34−87 IU/L) to 23 IU/L afterward (IQR, 14−33 IU/L) and mean insulin resistance index values were reduced from 3.6 ± 0.5 to 2.9 ± 0.5 (P < .01 for each comparison). NASH disappeared from a higher proportion of patients with mild NASH before surgery (94%) than severe NASH (70%) (P < .05) according to Brunt score. In histologic analysis, steatosis was detected in 60% of the tissue before surgery (IQR, 40%−80%) but only 10% 1 year after surgery (IQR, 2.5%−21.3%); the mean nonalcoholic fatty liver disease score was reduced from 5 (IQR, 4−5) to 1 (IQR, 1−2) (each P < .001). Hepatocellular ballooning was reduced in 84.2% of samples (n = 69; 95% CI: 74.4−91.3) and lobular inflammation in 67.1% (n = 55; 95% CI: 55.8−77.1). According to Metavir scores, fibrosis was reduced in 33.8% of patients (95% CI: 23.6%−45.2%). Patients whose NASH persisted 1 year after surgery (n = 12) had lost significantly less weight (change in BMI, 9.1 ± 1.5) than those without NASH (change in BMI, 12.3 ± 0.6) (P = .005). Patients who underwent laparoscopic gastric banding lost less weight (change in BMI, 6.4 ± 0.7) than those who underwent gastric bypass (change in BMI, 14.0 ± 0.5) (P < .0001), and a higher proportion had persistent NASH (30.4% vs 7.6% of those with gastric bypass; P = .015). 

Conclusions

 Bariatric surgery induced the disappearance of NASH from nearly 85% of patients and reduced the pathologic features of the disease after 1 year of follow-up. It could be a therapeutic option for appropriate morbidly obese patients with NASH who do not respond to lifestyle modifications. More studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery in morbidly obese patients with NASH.

Background & Aims

 Severe obesity is implicated in development of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Bariatric surgery induces weight loss and increases survival time of obese patients, but little is known about its effects on liver damage. We performed a 5-year prospective study to evaluate fibrosis and nonalcoholic steatosis (NASH) in severely obese patients after bariatric surgery. 

Methods

 Bariatric surgery was performed on 381 patients. Clinical and biological data, along with liver biopsies, were collected before and at 1 and 5 years after surgery. 

Results

 Five years after surgery, levels of fibrosis increased significantly, but 95.7% of patients maintained a fibrosis score ≤ F1. The percentage of patients with steatosis decreased from 37.4% before surgery to 16%, the NAFLD score from 1.97 to 1, ballooning from 0.2 to 0.1. Inflammation remained unchanged. The percentage of patients with probable or definite NASH decreased significantly over 5 years, from 27.4% to 14.2%. The kinetics of insulin resistance (IR) paralleled that of steatosis and ballooning; the greatest improvements occurred within the first year and were sustained 5 years later. Steatosis and ballooning occurred more frequently in patients with a refractory IR profile. In multivariate analysis, the refractory IR profile independently predicted the persistence of steatosis and ballooning 5 years later. 

Conclusions

 Five years after bariatric surgery for severe obesity, almost all patients had low levels of NAFLD, whereas fibrosis slightly increased. Steatosis and ballooning were closely linked to IR; long-term effects could be predicted by early improvement in IR.

Background and Aims Studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery for patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). We evaluated sequential liver samples, collected the time of bariatric surgery and 1 and 5 years later, to assess the long-term effects of bariatric surgery in patients with NASH. Methods We performed a prospective study of 180 severely obese patients with biopsy-proven NASH, defined by the NASH clinical research network histologic scores. The patients underwent bariatric surgery at a single center in France and were followed for 5 years. We obtained liver samples from 125 of 169 patients (76%) having reached 1 year and 64 of 94 patients (68%) having reached 5 years after surgery. The primary endpoint was the resolution of NASH without worsening of fibrosis at 5 years. Secondary end points were improvement in fibrosis (reduction of ≥1 stage) at 5 years and regression of fibrosis and NASH at 1 and 5 years. Results At 5 years after bariatric surgery, NASH was resolved, without worsening fibrosis, in samples from 84% of patients (n = 64; 95% confidence interval, 73.1%-92.2%). Fibrosis decreased, compared with baseline, in samples from 70.2% of patients (95% CI, 56.6%-81.6%). Fibrosis disappeared from samples from 56% of all patients (95% CI, 42.4%-69.3%) and from samples from 45.5% of patients with baseline bridging fibrosis. Persistence of NASH was associated with no decrease in fibrosis and less weight loss (reduction in body mass index of 6.3 ± 4.1 kg/m2 in patients with persistent NASH vs reduction of 13.4 ± 7.4 kg/m2; P = .017 with resolution of NASH). Resolution of NASH was observed at 1 year after bariatric surgery in biopsies from 84% of patients, with no significant recurrence between 1 and 5 years (P = .17). Fibrosis began to decrease by 1 year after surgery and continued to decrease until 5 years (P < .001). Conclusions In a long-term follow-up of patients with NASH who underwent bariatric surgery, we observed resolution of NASH in liver samples from 84% of patients 5 years later. The reduction of fibrosis is progressive, beginning during the first year and continuing through 5 years. Studies are needed to determine the long-term effects of bariatric surgery for patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). We evaluated sequential liver samples, collected the time of bariatric surgery and 1 and 5 years later, to assess the long-term effects of bariatric surgery in patients with NASH. We performed a prospective study of 180 severely obese patients with biopsy-proven NASH, defined by the NASH clinical research network histologic scores. The patients underwent bariatric surgery at a single center in France and were followed for 5 years. We obtained liver samples from 125 of 169 patients (76%) having reached 1 year and 64 of 94 patients (68%) having reached 5 years after surgery. The primary endpoint was the resolution of NASH without worsening of fibrosis at 5 years. Secondary end points were improvement in fibrosis (reduction of ≥1 stage) at 5 years and regression of fibrosis and NASH at 1 and 5 years. At 5 years after bariatric surgery, NASH was resolved, without worsening fibrosis, in samples from 84% of patients (n = 64; 95% confidence interval, 73.1%-92.2%). Fibrosis decreased, compared with baseline, in samples from 70.2% of patients (95% CI, 56.6%-81.6%). Fibrosis disappeared from samples from 56% of all patients (95% CI, 42.4%-69.3%) and from samples from 45.5% of patients with baseline bridging fibrosis. Persistence of NASH was associated with no decrease in fibrosis and less weight loss (reduction in body mass index of 6.3 ± 4.1 kg/m2 in patients with persistent NASH vs reduction of 13.4 ± 7.4 kg/m2; P = .017 with resolution of NASH). Resolution of NASH was observed at 1 year after bariatric surgery in biopsies from 84% of patients, with no significant recurrence between 1 and 5 years (P = .17). Fibrosis began to decrease by 1 year after surgery and continued to decrease until 5 years (P < .001). In a long-term follow-up of patients with NASH who underwent bariatric surgery, we observed resolution of NASH in liver samples from 84% of patients 5 years later. The reduction of fibrosis is progressive, beginning during the first year and continuing through 5 years.

Background & AimsThere is no histologic classification system to determine prognoses of patients with alcoholic hepatitis (AH). We identified histologic features associated with disease severity and created a histologic scoring system to predict short-term (90-day) mortality.MethodsWe analyzed data from 121 patients admitted to the Liver Unit (Hospital Clinic, Barcelona, Spain) from January 2000 to January 2008 with features of AH and developed a histologic scoring system to determine the risk of death using logistic regression. The system was tested and updated in a test set of 96 patients from 5 academic centers in the United States and Europe, and a semiquantitative scoring system called the Alcoholic Hepatitis Histologic Score (AHHS) was developed. The system was validated in an independent set of 109 patients. Interobserver agreement was evaluated by weighted κ statistical analysis.ResultsThe degree of fibrosis, degree of neutrophil infiltration, type of bilirubinostasis, and presence of megamitochondria were independently associated with 90-day mortality. We used these 4 parameters to develop the AHHS to identify patients with a low (0–3 points), moderate (4–5 points), or high (6–9 points) risk of death within 90 days (3%, 19%, and 51%, respectively; P < .0001). The AHHS estimated 90-day mortality in the training and test sets with an area under the receiver operating characteristic value of 0.77 (95% confidence interval, 0.71–0.83). Interrater agreement values were 0.65 for fibrosis, 0.86 for bilirubinostasis, 0.60 for neutrophil infiltration, and 0.46 for megamitochondria. Interestingly, the type of bilirubinostasis predicted the development of bacterial infections.ConclusionsWe identified histologic features associated with the severity of AH and developed a patient classification system that might be used in clinical decision making. There is no histologic classification system to determine prognoses of patients with alcoholic hepatitis (AH). We identified histologic features associated with disease severity and created a histologic scoring system to predict short-term (90-day) mortality. We analyzed data from 121 patients admitted to the Liver Unit (Hospital Clinic, Barcelona, Spain) from January 2000 to January 2008 with features of AH and developed a histologic scoring system to determine the risk of death using logistic regression. The system was tested and updated in a test set of 96 patients from 5 academic centers in the United States and Europe, and a semiquantitative scoring system called the Alcoholic Hepatitis Histologic Score (AHHS) was developed. The system was validated in an independent set of 109 patients. Interobserver agreement was evaluated by weighted κ statistical analysis. The degree of fibrosis, degree of neutrophil infiltration, type of bilirubinostasis, and presence of megamitochondria were independently associated with 90-day mortality. We used these 4 parameters to develop the AHHS to identify patients with a low (0–3 points), moderate (4–5 points), or high (6–9 points) risk of death within 90 days (3%, 19%, and 51%, respectively; P < .0001). The AHHS estimated 90-day mortality in the training and test sets with an area under the receiver operating characteristic value of 0.77 (95% confidence interval, 0.71–0.83). Interrater agreement values were 0.65 for fibrosis, 0.86 for bilirubinostasis, 0.60 for neutrophil infiltration, and 0.46 for megamitochondria. Interestingly, the type of bilirubinostasis predicted the development of bacterial infections. We identified histologic features associated with the severity of AH and developed a patient classification system that might be used in clinical decision making.

Metastasis and drug resistance are the major limitations in the survival and management of patients with cancer. This study aimed to identify the mechanisms underlying HT29 colon cancer cell chemoresistance acquired after sequential exposure to 5-fluorouracil (5FU), a classical anticancer drug for treatment of epithelial solid tumors. We examined its clinical relevance in a cohort of patients with colon cancer with liver metastases after 5FU-based neoadjuvant chemotherapy and surgery.We show that a clonal 5F31 cell population, resistant to 1 μmol/L 5FU, express a typical cancer stem cell-like phenotype and enter into a reversible quiescent G0 state upon reexposure to higher 5FU concentrations. These quiescent cells overexpressed the tyrosine kinase c-Yes that became activated and membrane-associated upon 5FU exposure. This enhanced signaling pathway induced the dissociation of the Yes/YAP (Yes-associated protein) molecular complex and depleted nuclear YAP levels. Consistently, YES1 silencing decreased nuclear YAP accumulation and induced cellular quiescence in 5F31 cells cultured in 5FU-free medium. Importantly, YES1 and YAP transcript levels were higher in liver metastases of patients with colon cancer after 5FU-based neoadjuvant chemotherapy. Moreover, the YES1 and YAP transcript levels positively correlated with colon cancer relapse and shorter patient survival (P < 0.05 and P < 0.025, respectively).We identified c-Yes and YAP as potential molecular targets to eradicate quiescent cancer cells and dormant micrometastases during 5FU chemotherapy and resistance and as predictive survival markers for colon cancer.

In Brief Objective: To test the hypothesis that signet ring cell (SRC) histology has a negative prognostic value in patients with gastric adenocarcinoma (ADC). Summary Background Data: In western countries, gastric ADC with SRC often occurs after the disease has advanced. Consequently, the prognosis of SRC is generally regarded as poor, although survival studies comparing SRC and non-SRC have yielded inconsistent results. Methods: An intent to treat analysis was performed among 215 patients with gastric ADC scheduled for surgical resection from 1996 to 2007. Of these, 180 patients underwent the resection and 35 were not resected due to diffuse metastatic illness. From 59 resected patients with SRC (SRC group), control non-SRC resected patients matched by age, gender, American Society of Anaesthesiologists (ASA) classification, tumoral location, and pTNM stage were randomly selected by computer (non-SRC group: n = 100) during the same study period. Results: The overall median survival was 21 months, which was significantly higher in resected compared to non-resected patients (31 vs. 5 months, P < 0.001). In non-resected patients, SRC histological subtype was associated with higher rates of diffuse peritoneal carcinomatosis (90.1% vs. 62.5%, P = 0.053) and neoplastic ascitis (63.6% vs. 34.7%, P = 0.059) and poorer median survival (5 vs. 7 months, P = 0.062). For resected patients, the 2 groups (SRC and non-SRC) were comparable regarding matching variables, demographic variables, and postoperative course. The median survival was significantly lower for SRC patients (21 vs. 44 months, P = 0.004). SRC resected patients exhibited higher rates of localized peritoneal carcinomatosis (P = 0.013) and lymph node involvement (P < 0.001) at diagnosis, lower R0 resection rate (P = 0.019) and earlier tumor relapse (P = 0.009), which was generally in a peritoneal carcinomatosis form (P = 0.011). By multivariate analysis, we concluded that SRC histology was independently associated with a dismal prognosis after adjustment on confounding variables (hazard ratio = 1.5, 95% confidence interval 1.1–2.0, P = 0.004). The prognostic role of SRC was maintained after exclusion of patients with advanced stage at initial diagnosis such as localized peritoneal carcinomatosis or lymph node invasion. Conclusions: This study is currently the best evidence showing that SRC is a major and independent predictor of poor prognosis due to specific characteristics such as more infiltrating tumors showing affinity for lymphatic tissue accompanied by a higher rate of peritoneal carcinomatosis. Our results suggest the need for a specific therapeutic strategy for such tumors. Signet ring cell histology is an independent predictor of poor prognosis in gastric adenocarcinoma due to higher rates of peritoneal carcinomatosis and lymph node involvement at diagnosis, lower R0 resection rate, and earlier tumor relapse.

Liver homeostasis is ensured in part by time-of-day-dependent processes, many of them being paced by the molecular circadian clock. Liver functions are compromised in non-alcoholic fatty liver (NAFL) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and clock disruption increases susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) progression in rodent models. We therefore investigated whether time-of-day-dependent transcriptome and metabolome are significantly altered in human NAFL and NASH livers. Liver biopsies, collected within an 8 hour-window from a carefully phenotyped cohort of 290 patients and histologically diagnosed to be either normal, NAFL or NASH hepatic tissues, were analyzed by RNA sequencing and unbiased metabolomic approaches. Time-of-day-dependent gene expression patterns and metabolomes were identified and compared between histologically normal, NAFL and NASH livers. We provide here a first-of-its-kind report of a daytime-resolved human liver transcriptome-metabolome and associated alterations in NAFLD. Transcriptomic analysis showed a robustness of core molecular clock components in NAFL and NASH livers. It also revealed stage-specific, time-of-day-dependent alterations of hundreds of transcripts involved in cell-to-cell communication, intra-cellular signaling and metabolism. Similarly, rhythmic amino acid and lipid metabolomes were affected in pathological livers. Both TNFa and PPARγ signaling are predicted as important contributors to altered rhythmicity. NAFLD progression to NASH perturbs time-of-day-dependent processes in human livers, while core molecular clock component differential expression is maintained.

Determining lymphoma subtypes is a crucial step for better patient treatment targeting to potentially increase their survival chances. In this context, the existing gold standard diagnosis method, which relies on gene expression technology, is highly expensive and time-consuming, making it less accessibility. Although alternative diagnosis methods based on IHC (immunohistochemistry) technologies exist (recommended by the WHO), they still suffer from similar limitations and are less accurate. Whole Slide Image (WSI) analysis using deep learning models has shown promising potential for cancer diagnosis, that could offer cost-effective and faster alternatives to existing methods. In this work, we propose a vision transformer-based framework for distinguishing DLBCL (Diffuse Large B-Cell Lymphoma) cancer subtypes from high-resolution WSIs. To this end, we introduce a multi-modal architecture to train a classifier model from various WSI modalities. We then leverage this model through a knowledge distillation process to efficiently guide the learning of a mono-modal classifier. Our experimental study conducted on a lymphoma dataset of 157 patients shows the promising performance of our mono-modal classification model, outperforming six recent state-of-the-art methods. In addition, the power-law curve, estimated on our experimental data, suggests that with more training data from a reasonable number of additional patients, our model could achieve competitive diagnosis accuracy with IHC technologies. Furthermore, the efficiency of our framework is confirmed through an additional experimental study on an external breast cancer dataset (BCI dataset).

Abstract Despite overall good prognosis associated to thyroid cancer (TC), poorly differentiated carcinomas (PDTC) and anaplastic carcinomas (ATC, one of the most lethal human malignancies) represent major clinical challenges. We have shown that the presence of active T172-phosphorylated CDK4 predicts sensitivity to CDK4/6 inhibitory drugs (CDK4/6i) including palbociclib. Here, CDK4 phosphorylation was detected in all well-differentiated TC (n=29), 19/20 PDTC, 16/23 ATC, and 18/21 TC cell lines including 11 ATC-derived ones. The cell lines lacking CDK4 phosphorylation were insensitive to CDK4/6i. RNA-sequencing and immunohistochemistry revealed that tumors and cell lines without phosphorylated CDK4 presented very high p16 CDKN2A levels that were associated with proliferative activity. No RB1 mutations were found in 5 of these 7 tumors. p16/KI67 immunohistochemistry and a previously developed 11-gene signature identified the likely insensitive tumors lacking CDK4 phosphorylation. In cell lines, palbociclib synergized with dabrafenib/trametinib, completely and irreversibly arresting proliferation. The combined drugs prevented resistance mechanisms induced by palbociclib, most notably Cyclin E1-CDK2 activation and a paradoxical stabilization of phosphorylated CDK4 complexes. Our study supports the evaluation of CDK4/6i for ATC/PDTC treatment, including in combination with MEK/BRAF inhibitors.