Summary Alcohol intoxication at early ages is a risk factor for development of addictive behavior. To uncover neuronal molecular correlates of acute ethanol intoxication, we used stable-isotope labeled mice combined with quantitative mass spectrometry to screen over 2000 hippocampal proteins of which 72 changed synaptic abundance up to two-fold after ethanol exposure. Among those were mitochondrial proteins and proteins important for neuronal morphology, including MAP6 and Ankyrin-G. Based on these candidate proteins, we found acute and lasting molecular, cellular, and behavioral changes following a single intoxication in alcohol-naïve mice. Immunofluorescence analysis revealed a shortening of axon initial segments. Longitudinal two-photon in vivo imaging showed increased synaptic dynamics and mitochondrial trafficking in axons. Knockdown of mitochondrial trafficking in dopaminergic neurons abolished conditioned alcohol preference in Drosophila . This introduces mitochondrial trafficking as a process implicated in reward learning, and highlights the potential of high-resolution proteomics to identify cellular mechanisms relevant for addictive behavior.

Abstract Background The concept of “sugar addiction” is gaining increasing attention in both the lay media and scientific literature. However, the concept of sugar addiction is controversial and only a few studies have attempted to determine the “addictive” properties of sugar using rigorous scientific criteria. Objective Here we set out to systematically test the addictive properties of sugar in male and female mice using established paradigms and models from the drug addiction field. Methods Male and female C57BL/6N (8-10 weeks old) were evaluated in 4 experimental procedures to study the addictive properties of sugar: (i) a drinking in the dark (DID) procedure to model sugar binging; (ii) a long-term free choice home cage drinking procedure measuring the sugar deprivation effect (SDE) following an abstinence phase; (iii) a long-term operant sugar self-administration with persistence, motivation and compulsivity measures and (iv) intracranial self-administration (ICSS). Results Female mice were more vulnerable to the addictive properties of sugar than male mice, showing higher binge and long-term, excessive drinking, a more pronounced relapse-like drinking following deprivation, and higher persistence and motivation for sugar. No sex differences were seen in a compulsivity test or reward sensitivity measured using ICSS following extended sugar consumption. Conclusion This study demonstrates the occurrence of an addictive-like phenotype for sugar in male and female mice, similar to drugs of abuse, and suggests sex-dependent differences in the development of sugar addiction.

Abstract Social novelty impairment is a hallmark feature of autism spectrum disorder associated with synaptic dysfunction. While G-protein coupled receptor 158 (GPR158) has been shown to be essential for synaptic neurotransmission, its role in modulating social novelty remains unknown. Here, we investigated the impact of GPR158 on social behavior in mice and observed that both constitutive and cell/tissue-specific knockout of Gpr158 in pyramidal neurons or the medial prefrontal cortex (mPFC) result in impaired novelty preference, but not sociability. Notably, we found a significant decline in excitatory synaptic transmission and glutamate vesicles in the mPFC synapses of global Gpr158 knockouts. Mechanistically, we identified that constitutive loss of Gpr158 led to suppressed Vglut1 distribution, possibly resulting from altered expression of vesicular V-ATPases and SNAREs by Gpr158 ablation in pyramidal neurons. Our findings suggest that GPR158 in pyramidal neurons specifically modulates social novelty and may be a potential therapeutic target for treating social disorders. Graphic Abstract Highlights Knockout of Gpr158 causes social novelty deficit in mice. Knockout of Gpr158 in pyramidal neurons leads to disrupted synaptic transmission and an E-I imbalance in the mPFC. Disturbed E-I homeostasis in the mPFC is likely due to reduced density of glutamate vesicles caused by Gpr158 knockout.