Individuals make choices and prioritize goals using complex processes that assign value to rewards and associated stimuli. During Pavlovian learning, previously neutral stimuli that predict rewards can acquire motivational properties, becoming attractive and desirable incentive stimuli. However, whether a cue acts solely as a predictor of reward, or also serves as an incentive stimulus, differs between individuals. Thus, individuals vary in the degree to which cues bias choice and potentially promote maladaptive behaviour. Here we use rats that differ in the incentive motivational properties they attribute to food cues to probe the role of the neurotransmitter dopamine in stimulus–reward learning. We show that intact dopamine transmission is not required for all forms of learning in which reward cues become effective predictors. Rather, dopamine acts selectively in a form of stimulus–reward learning in which incentive salience is assigned to reward cues. In individuals with a propensity for this form of learning, reward cues come to powerfully motivate and control behaviour. This work provides insight into the neurobiology of a form of stimulus–reward learning that confers increased susceptibility to disorders of impulse control. Humans and animals readily learn to associate neutral cues that are associated with rewards. Dopamine release is known to play some part in this learning, but its exact role (and hence what may be disrupted in disorders such as drug addiction) is controversial. Does it predict the arrival of the actual reward, or does it make the cues rewarding in their own right? To investigate, Flagel et al. exploited rat strains that have been selectively bred for many generations to have a greater or lesser propensity to attribute incentive properties to neutral cues associated with food rewards. Using cyclic voltammetry, the authors measure dopamine signals in the different strains and examine the effect of blocking dopamine. They conclude that dopamine selectively mediates motivational, rather than predictive, aspects of the cues. Humans and animals readily learn to associate neutral cues paired with rewards, but the exact role that dopamine release has in this learning is controversial. Using previously established rat strains selectively bred for many generations to have greater or lesser propensity to assign value to learned cues, this study uses cyclic voltammetry to measure dopamine signals in the different strains and also examines the effect of blocking dopamine. It is concluded that dopamine selectively mediates motivational, rather than predictive, aspects of the cues.

The dopamine projection to the nucleus accumbens has been implicated in behaviors directed toward the acquisition and consumption of natural rewards. The neurochemical studies that established this link made time-averaged measurements over minutes, and so the precise temporal relationship between dopamine changes and these behaviors is not known. To resolve this, we sampled dopamine every 100 msec using fast-scan cyclic voltammetry at carbon-fiber microelectrodes in the nucleus accumbens of rats trained to press a lever for sucrose. Cues that signal the opportunity to respond for sucrose evoked dopamine release (67 ± 20 n m ) with short latency (0.2 ± 0.1 sec onset). When the same cues were presented to rats naive to the cue-sucrose pairing, similar dopamine signals were not observed. Thus, cue-evoked increases in dopamine in trained rats reflected a learned association between the cues and sucrose availability. Lever presses for sucrose occurred at the peak of the dopamine surges. After lever presses, and while sucrose was delivered and consumed, no further increases in dopamine were detected. Rather, dopamine returned to baseline levels. Together, the results strongly implicate subsecond dopamine signaling in the nucleus accumbens as a real-time modulator of food-seeking behavior.

Abstract Recent evidence has demonstrated that there is more than one form of platelet-derived growth factor (PDGF) receptor and that these receptors differ in their specificity for the multiple isoforms of PDGF. We present evidence that high affinity binding of PDGF requires association of two different receptor subunits: an alpha-subunit that can bind either a B- or an A-chain of PDGF, and a beta-subunit that can bind only a B-chain. The alpha- and beta-subunits appear to be similar in size but can be distinguished by binding specificity and by an antireceptor monoclonal antibody, PR7212, which recognizes only the beta-subunit. In the absence of PDGF, these subunits either exist separately or form rapidly reversible complexes. In the presence of PDGF, receptor subunits of appropriate specificity interact with a PDGF molecule to form a high affinity complex. Both the absolute and relative numbers of these two PDGF receptor subunits vary on different cell types and correspond to differences in the mitogenic sensitivity of cells to the different PDGF isoforms.

Cyclic voltammetry reveals an extended mode of reward-predictive dopamine signalling in the striatum as rats navigate; signals increase as the rats approach distant rewards, instead of showing phasic or steady tonic activity, and the increases scale flexibly with the distance and size of the rewards. It has been suggested that when animals perform simple stimulus–response tasks, the phasic activity observed the in dopaminergic midbrain represents an expectation of immediately upcoming rewards. Ann Graybiel and colleagues now demonstrate a different form of reward-related dopamine signalling in the striatum. Using cyclic voltammetry, they observe prolonged dopamine signals in animals navigating mazes to obtain rewards. These responses steadily ramp up as animals approach their goals, and scale with both the distance and size of the rewards. These signals may represent motivational drive, and provide insight into the role of dopamine during extended goal-directed actions. Predictions about future rewarding events have a powerful influence on behaviour. The phasic spike activity of dopamine-containing neurons, and corresponding dopamine transients in the striatum, are thought to underlie these predictions, encoding positive and negative reward prediction errors1,2,3,4,5. However, many behaviours are directed towards distant goals, for which transient signals may fail to provide sustained drive. Here we report an extended mode of reward-predictive dopamine signalling in the striatum that emerged as rats moved towards distant goals. These dopamine signals, which were detected with fast-scan cyclic voltammetry (FSCV), gradually increased or—in rare instances—decreased as the animals navigated mazes to reach remote rewards, rather than having phasic or steady tonic profiles. These dopamine increases (ramps) scaled flexibly with both the distance and size of the rewards. During learning, these dopamine signals showed spatial preferences for goals in different locations and readily changed in magnitude to reflect changing values of the distant rewards. Such prolonged dopamine signalling could provide sustained motivational drive, a control mechanism that may be important for normal behaviour and that can be impaired in a range of neurologic and neuropsychiatric disorders.

Dopamine neurotransmission has been implicated in the modulation of many cognitive processes. Both rapid (phasic) and slower (tonic) changes in its extracellular concentration contribute to its complex actions. Fast in vivo electrochemical techniques can measure extracellular dopamine on a rapid time scale but without the selectivity afforded with slower techniques that use chemical separations. Cyclic voltammetry improves chemical resolution over other electrochemical methods, and it can resolve dopamine changes in the brains of behaving rodents over short epochs (<10 s). With this method, however, selective detection of slower dopamine changes is still elusive. Here we demonstrate that principal component regression of cyclic voltammetry data enables quantification of changes in dopamine and extracellular pH. Using this method, we show that cocaine modifies dopamine release in two ways: dopamine concentration transients increase in frequency and magnitude, whereas a gradual increase in steady-state dopamine concentration occurs over 90 s.

Midbrain dopamine (DA) neurons fire in 2 characteristic modes, tonic and phasic, which are thought to modulate distinct aspects of behavior. However, the inability to selectively disrupt these patterns of activity has hampered the precise definition of the function of these modes of signaling. Here, we addressed the role of phasic DA in learning and other DA-dependent behaviors by attenuating DA neuron burst firing and subsequent DA release, without altering tonic neural activity. Disruption of phasic DA was achieved by selective genetic inactivation of NMDA-type, ionotropic glutamate receptors in DA neurons. Disruption of phasic DA neuron activity impaired the acquisition of numerous conditioned behavioral responses, and dramatically attenuated learning about cues that predicted rewarding and aversive events while leaving many other DA-dependent behaviors unaffected.

The roles of striatopallidal (indirect) and striatonigral (direct) pathway neurons in regulating behavior is of great interest. Ferguson et al. selectively and transiently disrupt either one pathway or the other. They find that disrupting striatopallidal neuronal activity facilitated behavioral sensitization, whereas disrupting striatonigral neurons impaired its persistence. Dorsal striatum is important for the development of drug addiction; however, a precise understanding of the roles of striatopallidal (indirect) and striatonigral (direct) pathway neurons in regulating behaviors remains elusive. Using viral-mediated expression of an engineered G protein–coupled receptor (hM4D), we found that activation of hM4D receptors with clozapine-N-oxide (CNO) potently reduced striatal neuron excitability. When hM4D receptors were selectively expressed in either direct or indirect pathway neurons, CNO did not change acute locomotor responses to amphetamine, but did alter behavioral plasticity associated with repeated drug treatment. Specifically, transiently disrupting striatopallidal neuronal activity facilitated behavioral sensitization, whereas decreasing excitability of striatonigral neurons impaired its persistence. These findings suggest that acute drug effects can be parsed from the behavioral adaptations associated with repeated drug exposure and highlight the utility of this approach for deconstructing neuronal pathway contributions to behavior.

The effect of naltrexone HC1 (NLTRX) on the reinforcing properties of ethanol (EtOH) was evaluated with intravenous self-administration (IVSA). Eight drug-naive, male, 3.5–5.0 Kg rhesus monkeys (M. mulatta) were selected for: spontaneous acquisition of EtOH IVSA, consumption of at least 1.0 gm/Kg/day of EtOH during daily 4 hr. IVSA test sessions, and extremely low daily variability (10%) of EtOH intake during a 30 day control period. The selected subject group received intramuscular injections of either saline (SAL) (1.0 ml) or NLTRX (1, 3, 5 mg/Kg) 30 minutes before each test session. SAL was administered for 10 consecutive days and each NLTRX dose for 15 consecutive days. SAL phases were alternated with the NLTRX phases. NLTRX pretreatment produced lower levels of EtOH IVSA than those observed during SAL pretreatment phases. The magnitude of the suppression of EtOH IVSA corresponded to the NLTRX dose and was statistically significant following both 3 mg/Kg (p<0.05) and 5 mg/Kg (p<0.01) doses. NLTRX pretreatment produced transient increases in EtOH IVSA during the first 5 days of treatment, followed by significant decreases for the next 10 days. These data suggest that the blockade of opiate receptors by NLTRX in rhesus monkeys apparently decreases the reinforcing effects of EtOH measured with IVSA techniques.