Abstract Alzheimer’s disease typically progresses in stages, which have been defined by the presence of disease-specific biomarkers: amyloid (A), tau (T) and neurodegeneration (N). This progression of biomarkers has been condensed into the ATN framework, in which each of the biomarkers can be either positive (+) or negative (−). Over the past decades, genome-wide association studies have implicated ∼90 different loci involved with the development of late-onset Alzheimer’s disease. Here, we investigate whether genetic risk for Alzheimer’s disease contributes equally to the progression in different disease stages or whether it exhibits a stage-dependent effect. Amyloid (A) and tau (T) status was defined using a combination of available PET and CSF biomarkers in the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative cohort. In 312 participants with biomarker-confirmed A−T− status, we used Cox proportional hazards models to estimate the contribution of APOE and polygenic risk scores (beyond APOE) to convert to A+T− status (65 conversions). Furthermore, we repeated the analysis in 290 participants with A+T− status and investigated the genetic contribution to conversion to A+T+ (45 conversions). Both survival analyses were adjusted for age, sex and years of education. For progression from A−T− to A+T−, APOE-e4 burden showed a significant effect [hazard ratio (HR) = 2.88; 95% confidence interval (CI): 1.70–4.89; P < 0.001], whereas polygenic risk did not (HR = 1.09; 95% CI: 0.84–1.42; P = 0.53). Conversely, for the transition from A+T− to A+T+, the contribution of APOE-e4 burden was reduced (HR = 1.62; 95% CI: 1.05–2.51; P = 0.031), whereas the polygenic risk showed an increased contribution (HR = 1.73; 95% CI: 1.27–2.36; P < 0.001). The marginal APOE effect was driven by e4 homozygotes (HR = 2.58; 95% CI: 1.05–6.35; P = 0.039) as opposed to e4 heterozygotes (HR = 1.74; 95% CI: 0.87–3.49; P = 0.12). The genetic risk for late-onset Alzheimer’s disease unfolds in a disease stage-dependent fashion. A better understanding of the interplay between disease stage and genetic risk can lead to a more mechanistic understanding of the transition between ATN stages and a better understanding of the molecular processes leading to Alzheimer’s disease, in addition to opening therapeutic windows for targeted interventions.

Abstract Assassin bugs (Hemiptera: Reduviidae Latreille) comprise not only one of the largest radiations of predatory animals (22 subfamilies; >6,800 spp.) but also include the medically important kissing bugs (Triatominae Jeannel). Reduviidae are morphologically diverse, engage in an astounding array of predatory strategies and have evolved some of the most unique anti‐predator and stealth techniques in the animal kingdom. While significant progress has been made to reveal the evolutionary history of assassin bugs and revise their taxonomy, the non‐monophyly of the second largest assassin bug subfamily, Reduviinae Latreille, remains to be addressed. Leveraging phylogenomic data (2,291 loci) and 112 morphological characters, we performed the first data‐ and taxon‐rich (195 reduvioid taxa) combined phylogenetic analysis across Reduvioidea and reconstructed morphological diagnostic features for major lineages. We corroborated the rampant polyphyly of Reduviinae that demands substantial revisions to the subfamilial and tribal classification of assassin bugs. Our new classification for Reduviidae reduces the number of subfamilies to 19 and recognizes 40 tribes. We describe three new subfamilies to accommodate distantly related taxa previously classified as Reduviinae (Heteropinae subfam . nov ., Nanokeralinae subfam . nov ., and Pasirinae subfam . nov .). Triatominae sensu nov . are expanded to include closely related predatory reduviine genera. Cetherinae Jeannel, Chryxinae Champion, Pseudocetherinae Villiers, Salyavatinae Amyot & Serville and Sphaeridopinae Amyot & Serville are treated as junior synonyms of Reduviinae sensu nov . Epiroderinae Distant are synonymized with Phimophorinae Handlirsch sensu nov . and Bactrodini Stål stat . nov . are reclassified as a tribe of Harpactorinae Amyot & Serville. Psophidinae Distant is treated as a valid subfamily. This new classification represents a robust framework for future taxonomic and evolutionary research on assassin bugs. Zoobank Registration: http://zoobank.org/urn:lsid:zoobank.org:pub:2310C9AA-0D53-4EF6-9E75-C2B3A98CE096

Tau is a neuronal microtubule (MT) associated protein of significant interest due to its association with several neurodegenerative disorders. Tau’s intrinsic disorder and the dynamic nature of its interactions with tubulin and MTs make its structural characterization challenging. Here we use an environmentally sensitive fluorophore as a site-specific probe of tau bound to soluble tubulin. Comparison of our results with recently published tau:MT cryo-EM model reveals structural similarities between tubulin- and MT-bound tau. Analysis of residues across the repeat regions reveal a hierarchy in tubulin occupancy, which may be relevant to tau’s ability to differentiate between tubulin and MTs. As binding to soluble tubulin is a critical first step in MT polymerization, our characterization of the structural features of tau in dynamic, fuzzy tau:tubulin assemblies advances our understanding of how tau functions in the cell and how function may be disrupted in disease.

ABSTRACT Age-related neurodegenerative disorders like Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) are characterized by deposits of protein aggregates, or amyloid, in various regions of the brain. Traditionally, aggregation of a single protein was observed to be correlated with these different pathologies: tau in AD and α-synuclein (αS) in PD. However, there is increasing evidence that the pathologies of these two diseases overlap, and the individual proteins may promote each other’s aggregation. Both tau and αS are intrinsically disordered proteins (IDPs), lacking stable secondary and tertiary structure under physiological conditions. In this study we used a combination of biochemical and biophysical techniques to interrogate the interaction of tau with both soluble and fibrillar αS. Fluorescence correlation spectroscopy (FCS) was used to assess the interactions of specific domains of fluorescently labeled tau with full length and C-terminally truncated αS in both monomeric and fibrillar forms. We found that full-length tau as well as individual tau domains interact with monomer αS weakly, but this interaction is much more pronounced with αS seeds. This interaction does not impact tau aggregation or fibril formation. These findings provide insight into the nature of interactions between tau and αS as well as the domains responsible.