Maternal licking and grooming (LG) in infancy influences stress responsiveness and cognitive performance in the offspring. We examined the effects of variation in the frequency of pup LG on morphological, electrophysiological, and behavioral aspects of hippocampal synaptic plasticity under basal and stress-like conditions. We found shorter dendritic branch length and lower spine density in CA1 cells from the adult offspring of low compared with high LG offspring. We also observed dramatic effects on long-term potentiation (LTP) depending on corticosterone treatment. Low LG offspring, in contrast to those of high LG mothers, displayed significantly impaired LTP under basal conditions but surprisingly a significantly enhanced LTP in response to high corticosterone in vitro. This enhanced plasticity under conditions that mimic those of a stressful event was apparent in vivo. Adult low LG offspring displayed enhanced memory relative to high LG offspring when tested in a hippocampal-dependent, contextual fear-conditioning paradigm. Hippocampal levels of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors were reduced in low compared with high LG offspring. Such effects, as well as the differences in dendritic morphology, likely contribute to LTP differences under resting conditions, as well as to the maternal effects on synaptic plasticity and behavior in response to elevated corticosterone levels. These results suggest that maternal effects may modulate optimal cognitive functioning in environments varying in demand in later life, with offspring of high and low LG mothers showing enhanced learning under contexts of low and high stress, respectively.

Dendritic spines are the major sites of excitatory synaptic input, and their morphological changes have been linked to learning and memory processes. Here, we report that growing microtubule plus ends decorated by the microtubule tip-tracking protein EB3 enter spines and can modulate spine morphology. We describe p140Cap/SNIP, a regulator of Src tyrosine kinase, as an EB3 interacting partner that is predominantly localized to spines and enriched in the postsynaptic density. Inhibition of microtubule dynamics, or knockdown of either EB3 or p140Cap, modulates spine shape via regulation of the actin cytoskeleton. Fluorescence recovery after photobleaching revealed that EB3-binding is required for p140Cap accumulation within spines. In addition, we found that p140Cap interacts with Src substrate and F-actin-binding protein cortactin. We propose that EB3-labeled growing microtubule ends regulate the localization of p140Cap, control cortactin function, and modulate actin dynamics within dendritic spines, thus linking dynamic microtubules to spine changes and synaptic plasticity.

Early life stress increases the risk for developing stress-related pathologies later in life. Recent studies in rats suggest that mild early life stress, rather than being overall unfavorable, may program the hippocampus such that it is optimally adapted to a stressful context later in life. Here, we tested whether this principle of "adaptive programming" also holds under severely adverse early life conditions, i.e., 24 h of maternal deprivation (MD), a model for maternal neglect. In young adult male rats subjected to MD on postnatal day 3, we observed reduced levels of adult hippocampal neurogenesis as measured by cell proliferation, cell survival, and neuronal differentiation. Also, mature dentate granule cells showed a change in their dendritic morphology that was most noticeable in the proximal part of the dendritic tree. Lasting structural changes due to MD were paralleled by impaired water maze acquisition but did not affect long-term potentiation in the dentate gyrus. Importantly, in the presence of high levels of the stress hormone corticosterone, even long-term potentiation in the dentate gyrus of MD animals was facilitated. In addition to this, contextual learning in a high-stress environment was enhanced in MD rats. These morphological, electrophysiological, and behavioral observations show that even a severely adverse early life environment does not evolve into overall impaired hippocampal functionality later in life. Rather, adversity early in life can prepare the organism to perform optimally under conditions associated with high corticosteroid levels in adulthood.

The ability to learning and remember, which is fundamental for behavioral adaptation, is susceptible to stressful experiences during the early postnatal period, such as abnormal levels of maternal care. The exact mechanisms underlying these effects still remain elusive. This study examined in male mice whether early life stress (ELS) alters memory and brain activation patterns, by studying the expression of the immediate early genes (IEGs) c-Fos and Arc in the dentate gyrus (DG) and basolateral amygdala (BLA) after training and memory retrieval in a fear conditioning task. Furthermore, we examined the potential of RU38486 (RU486), a glucocorticoid receptor antagonist, to mitigate ELS-induced memory deficits by blocking stress signalling during adolescence. Arc::dVenus reporter mice, which allow investigating experience-dependent expression of the immediate early gene Arc also at more remote time points, were exposed to ELS by housing dams and offspring with limited bedding and nesting material (LBN) between postnatal days (PND) 2–9 and trained in a fear conditioning task at adult age. We found that ELS reduced both fear acquisition and contextual memory retrieval. RU486 did not prevent these effects. ELS reduced the number of Arc::dVenus+ cells in DG and BLA after training, while the number of c-Fos+ cells were left unaffected. After memory retrieval, ELS decreased c-Fos+ cells in the ventral DG and BLA. ELS also disrupted the colocalization of c-Fos+ cells with (training activated) Arc::dVenus+ cells in the ventral DG, possibly indicating impaired engram allocation in the ventral DG after memory retrieval. Altered correlated activity during training and changes in IEG expression over time were also found in ELS animals. In conclusion, this study shows that ELS alters neuronal activation patterns after fear acquisition and retrieval, which may provide mechanistic insights into enduring impact of early-life stress on the processing of fear memories, possibly via changes in cell (co–) activation and engram cell allocation.

Abstract Epidemiological evidence indicates that early life stress (ES) exposure increases the risk for later-life diseases, such as Alzheimer’s disease (AD). Accordingly, we and others have shown that ES aggravates the development of, and response to, amyloid-beta (Aβ) pathology in animal models. Moreover, ES-exposed transgenic APP/PS1 mice display deficits in both cognitive flexibility and synaptic function. As the mechanisms behind these changes were unclear, we here investigated how exposure to ES, using the limited nesting and bedding model, affects the synaptic proteome across 2 different ages in both wildtype and APP/PS1 transgenic mice. We found that, compared to wildtype mice, the hippocampal synaptosomes of APP/PS1 mice at an early pathological stage (4 months) showed a higher abundance of mitochondrial proteins and lower levels of proteins involved in actin dynamics. Interestingly, ES exposure in wildtype mice had similar effects on the level of mitochondrial and actin-related synaptosomal proteins at this age, whereas ES exposure had no additional effect on the synaptosomal proteome of early-stage APP/PS1 mice. Accordingly, ultrastructural analysis of the synapse using electron microscopy in a follow-up cohort showed fewer mitochondria in pre- and post-synaptic compartments of APP/PS1 and ES-exposed mice, respectively. At a later pathological stage (10 months), the hippocampal synaptic proteome of APP/PS1 mice revealed an upregulation of proteins related to Aβ processing, that was accompanied by a downregulation of proteins related to postsynaptic receptor endocytosis. ES exposure no longer affected the synaptic proteome of wildtype animals by this age, whereas it affected the expression of astrocytic proteins involved in lipid metabolism in APP/PS1 mice. We confirmed a dysregulation of astrocyte protein expression in a separate cohort of 12-month-old mice, by immunostaining for the alpha subunit of the mitochondrial trifunctional protein and fatty acid synthase in astrocytes. In conclusion, our data suggest that ES and amyloidosis share pathogenic pathways involving synaptic mitochondrial dysfunction and astrocytic lipid metabolism. These pathways might be underlying contributors to the long-term aggravation of the APP/PS1 phenotype by ES, as well as to the ES-associated risk for AD progression. These data are publicly accessible online as a web app via https://amsterdamstudygroup.shinyapps.io/ES_Synaptosome_Proteomics_Visualizer/ .