Background— The Prospective Evaluation of Pacemaker Lead Endocarditis study is a multicenter, prospective survey of the incidence and risk factors of infectious complications after implantation of pacemakers and cardioverter-defibrillators. Methods and Results— Between January 1, 2000, and December 31, 2000, 6319 consecutive recipients of implantable systems were enrolled at 44 medical centers and followed up for 12 months. All infectious complications were recorded, and their occurrence was related to the baseline demographic, clinical, and procedural characteristics. Among 5866 pacing systems, 3789 included 2 and 117 had >2 leads; among 453 implantable cardioverter-defibrillators, 178 were dual-lead systems. A total of 4461 de novo implantations occurred and 1858 pulse generator or lead replacements. Reinterventions were performed before hospital discharge in 101 patients. Single- and multiple-variable logistic regression analyses were performed to identify risk factors; adjusted odds ratios (aORs) and 95% confidence intervals (CIs) were calculated. At 12 months, device-related infections were reported in 42 patients (0.68%; 95% CI, 0.47 to 0.89). The occurrence of infection was positively correlated with fever within 24 hours before the implantation procedure (aOR, 5.83; 95% CI, 2.00 to 16.98), use of temporary pacing before the implantation procedure (aOR, 2.46; 95% CI, 1.09 to 5.13), and early reinterventions (aOR, 15.04; 95% CI, 6.7 to 33.73). Implantation of a new system (aOR, 0.46; 95% CI, 0.24 to 0.87) and antibiotic prophylaxis (aOR, 0.4; 95% CI, 0.18 to 0.86) were negatively correlated with risk of infection. Conclusions— This study identified several factors of risk of device infection and confirmed the efficacy of antibiotic prophylaxis in recipients of new or replacement pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators.

Abstract Aims Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) without return of spontaneous circulation (ROSC) despite conventional resuscitation is common and has poor outcomes. Adding extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) to cardiopulmonary resuscitation (extracorporeal-CPR) is increasingly used in an attempt to improve outcomes. Methods and results We analysed a prospective registry of 13 191 OHCAs in the Paris region from May 2011 to January 2018. We compared survival at hospital discharge with and without extracorporeal-CPR and identified factors associated with survival in patients given extracorporeal-CPR. Survival was 8% in 525 patients given extracorporeal-CPR and 9% in 12 666 patients given conventional-CPR (P = 0.91). By adjusted multivariate analysis, extracorporeal-CPR was not associated with hospital survival [odds ratio (OR), 1.3; 95% confidence interval (95% CI), 0.8–2.1; P = 0.24]. By conditional logistic regression with matching on a propensity score (including age, sex, occurrence at home, bystander CPR, initial rhythm, collapse-to-CPR time, duration of resuscitation, and ROSC), similar results were found (OR, 0.8; 95% CI, 0.5–1.3; P = 0.41). In the extracorporeal-CPR group, factors associated with hospital survival were initial shockable rhythm (OR, 3.9; 95% CI, 1.5–10.3; P = 0.005), transient ROSC before ECMO (OR, 2.3; 95% CI, 1.1–4.7; P = 0.03), and prehospital ECMO implantation (OR, 2.9; 95% CI, 1.5–5.9; P = 0.002). Conclusions In a population-based registry, 4% of OHCAs were treated with extracorporeal-CPR, which was not associated with increased hospital survival. Early ECMO implantation may improve outcomes. The initial rhythm and ROSC may help select patients for extracorporeal-CPR.

Transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy (ATTR-CM) is a progressive, fatal disease. Vutrisiran, a subcutaneously administered RNA interference therapeutic agent, inhibits the production of hepatic transthyretin.

Abstract Funding Acknowledgements Type of funding sources: Public grant(s) – National budget only. Main funding source(s): Sorbonne Université doctoral scolarship INSERM Introduction Brugada syndrome (BrS) is an inherited cardiac arrhythmia that greatly increases the risk of sudden death as a result of ventricular fibrillation. Approximately 20% of BrS cases can be attributed to a mutation in SCN5A, the gene encoding the alpha-subunit Nav1.5 of the cardiac sodium-channel, which carries the sodium current INa. These mutations typically lead to loss-of-function of Nav1.5, resulting in a decrease in INa and most of them (»70 %) are responsible for haploinsufficiency. In the Scn5a+/- mouse model, a sodium-channel dysfunction phenotype is observed, characterized by conduction abnormalities (PR and QRS interval prolongation), a 50% reduction in INa, and an increased susceptibility to arrhythmias. Aim The aim of this study was to assess the impact of the overexpression of a Nav1.5-peptide, which has been found to enhance INa, in Scn5a+/- mice, as a novel approach of therapy. Methods We used AAV9-systemic injection to overexpress the Nav1.5-peptide into the heart of Scn5a+/- mice to gauge their susceptibility to arrhythmias induced by intracardiac pacing. We also examined the Nav1.5-peptide effects on endogenous Nav1.5 expression through molecular biology and biochemistry analyses. Results The duration of PR and QRS intervals in the hearts of Scn5a+/- mice was restored to normal by overexpression of the Nav1.5-peptide (PR interval = 46.3 ± 0.9 ms, n=22 in Scn5a+/- mice vs 40.4 ± 0.8 ms, n= 23 in WT mice, P<0.0001 and 42.6 ± 0.9 ms, n=11 in Scn5a+/- +Nav1.5-peptide, P<0.05; QRS interval = 15.2 ± 0.4, n=22 ms in Scn5a+/- mice vs 13.2 ± 0.4 ms, n=23 in WT mice, P<0.01 and 13.6 ± 0.4 ms, n=14 in Scn5a+/- +Nav1.5-peptide, P<0.05). Additionally, overexpression of the Nav1.5-peptide seemed to protect Scn5a+/- mice from induced arrhythmic events caused by programmed-ventricular stimulation (total premature beats = 1.3 ± 0.4 in Scn5a+/- mice, n = 13 vs 0.2 ± 0.2, n = 6 in injected Scn5a+/- mice, NS and 0.2 ± 0.2, n = 12 in WT mice, P< 0.05). There were no significant differences in total Nav1.5 expression between injected and non-injected mice as shown by RT-qPCR and Western-blots, but the expression of Nav1.5 at the plasma membrane appeared to be restored by overexpression of the Nav1.5-peptide (Nav1.5/N-cadherin ratio = 0.50 ± 0.08, n = 11 in Scn5a+/- mice vs 1 ± 0.15, n= 11 in WT mice, P< 0.05 and 0.94 ± 0.13, n = 11 in injected Scn5a+/- mice, P< 0.05). Conclusion Gene therapy with Nav1.5-peptide can attenuate both conduction defects and increased arrhythmia inducibility observed in Scn5a+/- mice. Although additional studies will be needed to confirm and explore further our results, this could be promising to treat patients with « sodium-channel dysfunction » such as BrS.

Importance There is a lack of long-term efficacy and safety data on hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy (hATTR-PN) and on RNA interference (RNAi) therapeutics in general. This study presents the longest-term data to date on patisiran for hATTR-PN. Objective To present the long-term efficacy and safety of patisiran in adults with hATTR-PN. Design, Setting, and Participants This global open-label extension (OLE) of the APOLLO randomized clinical trial and phase 2 OLE study enrolled patients from 43 hospitals or clinical centers across 19 countries between July 2015 and August 2017, with follow-up until November 2022. Of 212 eligible patients with hATTR who completed the phase 3 APOLLO or phase 2 OLE parent studies, 211 enrolled in and 138 completed the global OLE. Intervention Patisiran, 0.3 mg/kg, intravenously once every 3 weeks for up to 5 years. Main Outcomes and Measures Outcomes evaluated at year 5 of the global OLE included disability (polyneuropathy disability [PND] score); polyneuropathy severity (Neuropathy Impairment Score [NIS]), nutritional status (modified body mass index [mBMI]), quality of life (Norfolk Quality of Life–Diabetic Neuropathy [Norfolk QOL-DN]), and Rasch-Built Overall Disability Scale (R-ODS), with no statistical hierarchy. Safety, survival probability, and mortality were also assessed. Results At the global OLE baseline, the mean (SD) age was 61.3 (12.3) years, and 156 patients (73.9%) were male. In 138 patients completing the study, PND scores remained stable or improved in 89 patients (65.0%), NISs showed a mean (SD) change of 10.9 (14.7), and mean (SD) mBMI (calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared times serum albumin in grams per liter) increased by 46.4 (120.7) over 5 years from baseline. Norfolk QOL-DN and R-ODS scores showed mean (SD) changes of 4.1 (16.7) and –3.7 (6.2), respectively. Adverse events (AEs) leading to study withdrawal occurred in 47 patients (22.3%). Infusion-related reactions were the most common treatment-related AE (n = 34 [16.1%]). Overall, 41 patients (19.4%) died during the study. Patisiran treatment in the parent study and low familial amyloid polyneuropathy score at parent study baseline were associated with significantly improved survival. Conclusions and Relevance In the longest study of an RNAi therapeutic for any disease, patisiran treatment resulted in modest changes for patients with hATTR-PN with an acceptable safety profile. These results highlight the importance of initiating early treatment for hATTR and the potential of RNAi therapeutics in medicine. Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02510261

Abstract Aims KCNQ1 mutations cause QTc prolongation increasing life-threatening arrhythmias risks. Heterozygous mutations [type 1 long QT syndrome (LQT1)] are common. Homozygous KCNQ1 mutations cause type 1 Jervell and Lange–Nielsen syndrome (JLNS) with deafness and higher sudden cardiac death risk. KCNQ1 variants causing JLNS or LQT1 might have distinct phenotypic expressions in heterozygous patients. The aim of this study is to evaluate QTc duration and incidence of long QT syndrome–related cardiac events according to genetic presentation. Methods and results We enrolled LQT1 or JLNS patients with class IV/V KCNQ1 variants from our inherited arrhythmia clinic (September 1993 to January 2023). Medical history, ECG, and follow-up were collected. Additionally, we conducted a thorough literature review for JLNS variants. Survival curves were compared between groups, and multivariate Cox regression models identified genetic and clinical risk factors. Among the 789 KCNQ1 variant carriers, 3 groups were identified: 30 JLNS, 161 heterozygous carriers of JLNS variants (HTZ-JLNS), and 550 LQT1 heterozygous carriers of non-JLNS variants (HTZ-Non-JLNS). At diagnosis, mean age was 3.4 ± 4.7 years for JLNS, 26.7 ± 21 years for HTZ-JLNS, and 26 ± 21 years for HTZ-non-JLNS; 55.3% were female; and the mean QTc was 551 ± 54 ms for JLNS, 441 ± 32 ms for HTZ-JLNS, and 467 ± 36 ms for HTZ-Non-JLNS. Patients with heterozygous JLNS mutations (HTZ-JLNS) represented 22% of heterozygous KCNQ1 variant carriers and had a lower risk of cardiac events than heterozygous non-JLNS variant carriers (HTZ-Non-JLNS) [hazard ratio (HR) = 0.34 (0.22–0.54); P < 0.01]. After multivariate analysis, four genetic parameters were independently associated with events: haploinsufficiency [HR = 0.60 (0.37–0.97); P = 0.04], pore localization [HR = 1.61 (1.14–1.2.26); P < 0.01], C-terminal localization [HR = 0.67 (0.46–0.98); P = 0.04], and group [HR = 0.43 (0.27–0.69); P < 0.01]. Conclusion Heterozygous carriers of JLNS variants have a lower risk of cardiac arrhythmic events than other LQT1 patients.

ABSTRACT BACKGROUND Constitutive cardiac PDE2 activation was shown to protect against contractile dysfunction and arrhythmia in heart failure (HF). However, it remains unknown whether an acute elevation of PDE2 is efficient to prevent maladaptive remodeling and arrhythmia. In this study we tested whether increasing acutely PDE2A activity in preclinical models of HF using cardiac PDE2 gene transfer could be of therapeutic value. METHODS AND RESULTS C57BL/6 male mice were injected with serotype 9 adeno-associated viruses (AAV9) encoding for PDE2A, or luciferase (LUC). Cardiac function assessed by echocardiography unveiled neither structural change nor dysfunction consecutive to PDE2A overexpression while AAV9 inoculation led to a ≈10-fold rise of PDE2A protein levels. Two weeks after AAV9 injections, mice were implanted with osmotic minipumps delivering NaCl or isoproterenol (Iso) (60 mg/kg/day) or Iso and phenylephrine (Iso+Phe, 30 mg/kg/day each) for 2 weeks. In LUC mice, chronic infusion with Iso increased left ventricular (LV) weight over body weight ratio, promoted fibrosis and decreased ejection fraction, but animals overexpressing PDE2A were protected towards these deleterious effects. Similarly, concomitant treatment with Iso+Phe promoted LV contractile dysfunction, fibrosis and apoptosis in LUC mice, while PDE2A overexpression limited these adverse outcomes. Furthermore, inotropic responses to Iso of ventricular cardiomyocytes isolated from Iso+Phe-LUC mice loaded with 1 µmol/L Fura-2AM and stimulated at 1 Hz to record calcium transients and sarcomere shortening were dampened. Chronic treatment with catecholamines favoured spontaneous calcium waves upon β-AR stimulation at the cellular level and promoted susceptibility to ventricular arrhythmias in vivo evoked by catheter-mediated ventricular pacing after Iso and atropine injection. However, these adverse effects were blunted by the cardiac gene therapy with PDE2A. CONCLUSION Gene therapy with PDE2A limits cardiac adverse left ventricle remodeling and dysfunction induced by catecholamines as well as ventricular arrhythmias, providing evidence that acutely increasing PDE2A activity could prevent progression towards HF.