Brain microvessels possess the unique properties of a blood–brain barrier (BBB), tightly regulating the passage of molecules from the blood to the brain neuropil and vice versa. In models of brain injury, BBB dysfunction and the associated leakage of serum albumin to the neuropil have been shown to induce pathological plasticity, neuronal hyper-excitability, and seizures. The effect of neuronal activity on BBB function and whether it plays a role in plasticity in the healthy brain remain unclear. Here we show that neuronal activity induces modulation of microvascular permeability in the healthy brain and that it has a role in local network reorganization. Combining simultaneous electrophysiological recording and vascular imaging with transcriptomic analysis in rats, and functional and BBB-mapping MRI in human subjects, we show that prolonged stimulation of the limb induces a focal increase in BBB permeability in the corresponding somatosensory cortex that is associated with long-term synaptic plasticity. We further show that the increased microvascular permeability depends on neuronal activity and involves caveolae-mediated transcytosis and transforming growth factor β signaling. Our results reveal a role of BBB modulation in cortical plasticity in the healthy brain, highlighting the importance of neurovascular interactions for sensory experience and learning.

Summary Brain microvessels possess the unique properties of a blood-brain barrier (BBB), tightly regulating the passage of molecules from the blood to the brain neuropil and vice versa. In models of brain injury, BBB dysfunction and the associated leakage of serum albumin to the neuropil have been shown to induce pathological plasticity, neuronal hyper-excitability, and seizures. The effect of neuronal activity on BBB function and whether it plays a role in plasticity in the healthy brain remain unclear. Here we show that neuronal activity induces modulation of microvascular permeability in the healthy brain and that it has a role in local network reorganization. Combining simultaneous electrophysiological recording and vascular imaging with transcriptomic analysis in rats, and functional and BBB-mapping MRI in human subjects we show that prolonged stimulation of the limb induces a focal increase in BBB permeability in the corresponding somatosensory cortex that is associated with long-term synaptic plasticity. We further show that the increased microvascular permeability depends on neuronal activity and involves caveolae-mediated transcytosis and transforming growth factor beta signaling. Our results reveal a role of BBB modulation in cortical plasticity in the healthy brain, highlighting the importance of neurovascular interactions for sensory experience and learning.

Background: Glioblastoma multiforme is an aggressive malignancy with a dismal 5-year survival rate of 5–10%. Current therapeutic options are limited, due in part to drug exclusion by the blood–brain barrier (BBB). We have previously shown that high-amplitude repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in rats allowed the delivery across the BBB of an IGF signaling inhibitor—IGF-Trap. The objective of this study was to assess the therapeutic effect of IGF-Trap when delivered in conjunction with rTMS on the intracerebral growth of glioma. Results: We found that systemic administration of IGF-Trap without rTMS had a minimal effect on the growth of orthotopically injected glioma cells in rats and mice, compared to control animals injected with vehicle only or treated with sham rTMS. In rats treated with a combination of rTMS and IGF-Trap, we observed a growth retardation of C6 tumors for up to 14 days post-tumor cell injection, although tumors eventually progressed. In mice, tumors were detectable in all control groups by 14–17 days post-injection of glioma GL261 cells and progressed rapidly thereafter. In mice treated with rTMS prior to IGF-Trap administration, tumor growth was inhibited or delayed, although the tumors also eventually progressed. Conclusion: The results showed that rTMS could increase the anti-tumor effect of IGF-Trap during the early phases of tumor growth. Further optimization of the rTMS protocol is required to improve survival outcomes.