Neurodegenerative diseases such as Parkinson's (PD) and Alzheimer's (AD) exhibit considerable heterogeneity of functional brain features within patient populations, complicating diagnosis, treatment, prognosis, and drug discovery. Here, we use electroencephalography (EEG) and normative modeling to investigate neurophysiological oscillatory mechanisms underpinning this heterogeneity. To this aim, we use resting-state EEG activity collected by 14 clinical units, in healthy older persons (n=499) and patients with PD (n=237) and AD (n=197), aged over 40 years old. Spectral and source connectivity analyses of EEG activity provided EEG features for normative modeling and deviation measures in the PD and AD patients. Normative models confirmed significant deviations of the EEG features in PD and AD patients over population norms, characterized by high heterogeneity and frequency-dependence. The percentage of patients with at least one deviating EEG feature was ~30% for spectral measures and ~80% for functional source connectivity. Notably, the spatial overlap of the deviant EEG features did not exceed 60% for spectral analysis and 25% for functional source connectivity analysis. Furthermore, the patient-specific deviations were correlated with relevant clinical measures, such as the UPDRS for PD (⍴=0.24, p=0.025) and the MMSE for AD (⍴=-0.26, p=0.01), indicating that greater deviations from normative EEG features are associated with worsening score values. These results suggest that the deviation percentage from EEG norms may enrich clinical assessment in PD and AD patients at individual levels in the framework of Precision Neurology.

Abstract Anxiety is a common non-motor symptom in Parkinson’s disease (PD) occurring in up to 31% of the patients and affecting their quality of life. Despite the high prevalence, anxiety symptoms in PD are often underdiagnosed and, therefore, undertreated. To date, functional and structural neuroimaging studies have contributed to our understanding of the motor and cognitive symptomatology of PD. Yet, the underlying pathophysiology of anxiety symptoms in PD remains largely unknown and studies on their neural correlates are missing. Here, we used resting state electroencephalography (RS-EEG) of 68 non-demented PD patients with or without clinically-defined anxiety and 25 healthy controls (HC) to assess spectral and functional connectivity fingerprints characterizing the PD-related anxiety. When comparing the brain activity of the PD anxious group (PD-A, N=18) to both PD non-anxious (PD-NA, N=50) and HC groups (N=25) at baseline, our results showed increased fronto-parietal delta power and decreased frontal beta power depicting the PD-A group. Results also revealed hyper-connectivity networks predominating in delta, theta and gamma bands against prominent hypo-connectivity networks in alpha and beta bands as network signatures of anxiety in PD where the frontal, temporal, limbic and insular lobes exhibited the majority of significant connections. Moreover, the revealed EEG-based electrophysiological signatures were strongly associated with the clinical scores of anxiety over the course of the disease. We believe that the identification of the electrophysiological correlates of anxiety in PD using EEG is conducive toward more accurate prognosis and diagnosis and can ultimately support the development of new therapeutics strategies.