Gut dysbiosis contributes to nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) formation. However, the underlying molecular mechanism is not fully understood. Here, we report a novel therapeutic target for NAFLD, the hepatic adenosine receptor A1 (ADORA1) that is inhibited by gut microbiota-derived acetic acid from Astragalus polysaccharides (APS). APS supplement attenuated hepatic steatosis by reversing gut dysbiosis in high-fat diet fed mice, and reduced hepatic ADORA1 expression. Patients with hepatic steatosis showed increased expression of hepatic ADORA1, and specific ADORA1 antagonist ameliorated hepatic steatosis as well. Meanwhile, the metabolic benefits of APS were microbiota-dependent due to the production of acetic acid, which improved hepatic steatosis by suppressing ADORA1 both in vitro and in vivo resulting to the inhibition of rate-limiting enzyme for fatty acid de novo synthesis, fatty acid synthase. Our results highlight the critical role of gut microbiota-acetic acid-hepatic ADORA1 axis in NAFLD development and reveal the novel mechanism underlying the metabolic benefits of APS.

SUMMARY Short-term memory (STM) maintains information during a short delay period. How long-range and local connections interact to support STM encoding remains elusive. Here we tackled the problem focusing on long-range projections from medial prefrontal cortex (mPFC) to anterior agranular insular cortex (aAIC) in head-fixed mice performing an olfactory delayed-response task. Optogenetic and electrophysiological experiments revealed behavioral importance of the two regions in encoding STM information. Spike-correlogram analysis revealed strong local and cross-region functional coupling (FC) between memory neurons encoding the same information. Optogenetic suppression of mPFC-aAIC projections during the delay period reduced behavioral performance, the proportion of memory neurons and memory-specific FC within aAIC, whereas optogenetic excitation enhanced all of them. MPFC-to-aAIC projections also bidirectionally modulated efficacy of STM-information transfer, measured by contribution of FC spiking pairs to coding ability of following neurons. Thus, prefrontal projections modulate functional connectivity and coding ability of insular neurons to support short-term memory.