Summary The oxytocin receptor (OXTR) modulates social behaviors in a species-specific manner. Remarkable inter- and intraspecies variation in brain OXTR distribution are associated with diversity in social behavior. To test the causal effect of developmental variation of OXTR expression on the diversity of social behaviors, and to investigate potential genetic mechanisms underlying the phylogenetic plasticity in brain Oxtr expression, we constructed BAC transgenic mice harboring the entire prairie vole Oxtr locus with the entire surrounding intergenic regulatory elements. Eight independent “volized” prairie vole-Oxtr ( pvOxtr ) mouse lines were obtained; remarkably, each line displayed a unique pattern of brain expression distinct from mice and prairie voles. Four pvOxtr lines were selected for further investigation. Despite robust differences in brain expression, Oxtr expression in mammary tissue was conserved across lines. These results and topologically associating domain (TAD) structure analysis suggest that Oxtr expression patterns in brain, but not other tissues, involve contributions of distal regulatory elements beyond our BAC construct. Moreover, “volized” mouse lines with different brain Oxtr expression patterns showed differences in partner preference and maternal behaviors. We speculate that transcriptional hypersensitivity to variable distal chromosomal sequences through long-distance interactions with proximal regulatory elements may contribute to “evolvability” of brain Oxtr expression. The “evolvability” of brain Oxtr expression constitutes a transcriptional mechanism to generate variability in brain OXTR which, through natural selection, can generate diversity in adaptive social behaviors while preserving critical peripheral expression. Transcriptional lability of brain OXTR expression may also contribute to variability in social phenotype in humans, including psychiatric outcomes.

ABSTRACT Cohesin plays vital roles in chromatin folding and gene expression regulation, cooperating with such factors as cohesin loaders, unloaders, acetyltransferase, and the insulation factor CTCF. Although various models of regulation have been proposed (e.g., loop extrusion), how cohesin and related factors collectively or individually regulate the hierarchical chromatin structure and gene expression remains unclear. In this study, we have depleted cohesin and related factors and then conducted a comprehensive evaluation of the resulting 3D genome, transcriptome and epigenome data. We observed substantial variation in depletion effects among factors at topologically associating domain (TAD) boundaries and on interTAD interactions, which were partly related to epigenomic status. Gene expression changes were highly correlated with direct cohesin binding and gain of TAD boundaries than with the loss of boundaries. Our results suggested that cohesin positively regulates gene expression, whereas other mechanisms (e.g., cohesin turnover and acetylation) add to the diversity of this pattern of dysregulation. Moreover, cohesin was broadly enriched in active compartment A, but not in compartment B, which were retained even after CTCF depletion. Our rich dataset and the subsequent data-driven analysis support the context-specific regulation of chromatin folding by cohesin and related factors.

SUMMARY Post-developmental organ resizing improves organismal fitness under constantly changing nutrient environments. Although stem cell abundance is a fundamental determinant of adaptive resizing, our understanding of its underlying mechanisms remains primarily limited to the regulation of stem cell division. Here we demonstrate that nutrient fluctuation induces dedifferentiation in the Drosophila adult midgut to drive adaptive intestinal growth. From lineage tracing and single-cell RNA-sequencing, we identify a subpopulation of enteroendocrine cells (EEs) that convert into functional intestinal stem cells (ISCs) in response to dietary glucose and amino acids by activating the JAK-STAT pathway. Genetic ablation of EE-derived ISCs severely impairs ISC expansion and midgut growth despite the retention of resident ISCs, and in silico modeling further indicates that EE dedifferentiation enables efficient increase in the midgut cell number while maintaining epithelial cell composition. Our findings uncover a physiologically-induced dedifferentiation that ensures ISC expansion during adaptive organ growth in concert with nutrient conditions.