Abstract The Golgi stress response is a homeostatic mechanism that augments Golgi function when Golgi function becomes insufficient (Golgi stress). Glycosylation of the core proteins of proteoglycans is one of the important functions of the Golgi. If the production of core proteins is increased and the amount of glycosylation enzymes for proteoglycans becomes insufficient (PG-type Golgi stress), the proteoglycan pathway of the Golgi stress response is activated, resulting in the transcriptional induction of glycosylation enzymes, including NDST2, HS6ST1 and GLCE. The transcriptional induction of these glycosylation enzymes is regulated by the enhancer element, PGSE-A; however, transcription factors that induce transcription from PGSE-A have not yet been identified. We herein proposed KLF2 and KLF4 as candidate transcription factors for transcriptional induction from PGSE-A, and revealed that their expression was up-regulated in response to PG-type Golgi stress. These results suggest that KLF2 and KLF4 are important regulators of the proteoglycan pathways of the mammalian Golgi stress response.

Summary Acceleration of glycolysis is a common trait of cancer. A key metabolite, lactate, is properly secreted from cancer cells, since its accumulation is toxic. Here, we report that a viral oncogene, HTLV-1 bZIP factor (HBZ), bimodally upregulates TAp73 to promote lactate excretion from adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) cells. HBZ protein binds to EZH2 and reduces its occupancy of the TAp73 promoter. Meanwhile, HBZ RNA activates TAp73 transcription via the BATF3-IRF4 machinery. TAp73 upregulates the lactate transporters MCT1 and MCT4. Inactivation of TAp73 leads to intracellular accumulation of lactate, inducing cell death in ATL cells. Furthermore, TAp73 knockout diminished development of inflammation in HBZ-transgenic mice. An MCT1/4 inhibitor, syrosingopine, decreased the growth of ATL cells in vitro and in vivo. MCT1/4 expression was positively correlated with TAp73 in many cancers, and their upregulations were associated with dismal prognosis. Activation of the TAp73-MCT1/4 pathway could be a common mechanism contributing to oncogenesis.