Summary Adoptive immunotherapy offers opportunities to reprogram T cells and the tumor microenvironment. Orthogonal engineering of adoptively transferred T cells with an IL-2Rβγ-binding IL-2 variant, PD1-decoy and IL-33 led to cell-autonomous T-cell expansion, T-cell engraftment and tumor control in immunocompetent hosts through reprogramming of both transferred and endogenous CD8 + cells. Tumor-infiltrating lymphocytes adopted a novel effector state characterized by TOX suppression and specific expression of multiple effector molecules, most prominently granzyme C. While the IL-2 variant promoted CD8 + T-cell stemness and persistence, and was associated with downregulation of TOX, the combination with IL-33 was necessary to trigger the novel polyfunctional effector state. Rational T-cell engineering without host lymphodepletion enables optimal reprogramming of adoptively transferred T cells as well as mobilization of endogenous immunity into new functional CD8 + states mediating tumor control.

Summary Interleukin-2 receptor (IL-2R)-mediated intracellular signaling is a key regulator of T-cell fate decisions. While the potent signals generated by IL-2 engagement execute effector differentiation, elevated metabolic activities and rapid cellular expansion, IL-15 binding induces a stemness/memory phenotype and a quiescent metabolic state. Here, we demonstrate that weak but sustained signaling generated by a non-IL-2R α -binding variant of IL-2 (IL-2v) drive proliferation/metabolic and stemness transcriptional programs, thereby reprogramming CD8 + T cells into a hybrid ‘metabolically active stem-like state’. We further show that IL-2v-induced T cells are capable of superior engraftment, persistence, and tumor control when utilized in adoptive cell therapy. Taken together, our study highlights the ability to fine-tune cytokine engagement of cognate receptors in order to generate therapeutically relevant T-cell states and further reveals the metabolic plasticity of the T-cell memory program.