Prolonged exposure to drugs of abuse, such as cannabinoids and opioids, leads to pharmacological tolerance and receptor desensitization in the nervous system. We found that a similar form of functional antagonism was produced by sustained inactivation of monoacylglycerol lipase (MAGL), the principal degradative enzyme for the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. After repeated administration, the MAGL inhibitor JZL184 lost its analgesic activity and produced cross-tolerance to cannabinoid receptor (CB1) agonists in mice, effects that were phenocopied by genetic disruption of Mgll (encoding MAGL). Chronic MAGL blockade also caused physical dependence, impaired endocannabinoid-dependent synaptic plasticity and desensitized brain CB1 receptors. These data contrast with blockade of fatty acid amide hydrolase, an enzyme that degrades the other major endocannabinoid anandamide, which produced sustained analgesia without impairing CB1 receptors. Thus, individual endocannabinoids generate distinct analgesic profiles that are either sustained or transitory and associated with agonism and functional antagonism of the brain cannabinoid system, respectively.

The mechanisms subserving the ability of glucocorticoid signaling within the medial prefrontal cortex (mPFC) to terminate stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis are not well understood. We report that antagonism of the cannabinoid CB(1) receptor locally within the mPFC prolonged corticosterone secretion following cessation of stress in rats. Mice lacking the CB(1) receptor exhibited a similar prolonged response to stress. Exposure of rats to stress produced an elevation in the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol within the mPFC that was reversed by pretreatment with the glucocorticoid receptor antagonist RU-486 (20 mg/kg). Electron microscopic and electrophysiological data demonstrated the presence of CB(1) receptors in inhibitory-type terminals impinging upon principal neurons within layer V of the prelimbic region of the mPFC. Bath application of corticosterone (100 nm) to prefrontal cortical slices suppressed GABA release onto principal neurons in layer V of the prelimbic region, when examined 1 h later, which was prevented by application of a CB(1) receptor antagonist. Collectively, these data demonstrate that the ability of stress-induced glucocorticoid signaling within mPFC to terminate HPA axis activity is mediated by a local recruitment of endocannabinoid signaling. Endocannabinoid activation of CB(1) receptors decreases GABA release within the mPFC, likely increasing the outflow of the principal neurons of the prelimbic region to contribute to termination of the stress response. These data support a model in which endocannabinoid signaling links glucocorticoid receptor engagement to activation of corticolimbic relays that inhibit corticosterone secretion.

Abstract Patients with Fabry disease suffer from chronic debilitating pain and peripheral sensory neuropathy with minimal treatment options, but the cellular drivers of this pain are unknown. Here, we propose a novel mechanism by which altered signaling between Schwann cells and sensory neurons underlies the peripheral sensory nerve dysfunction we observe in a genetic rat model of Fabry disease. Using in vivo and in vitro electrophysiological recordings, we demonstrate that Fabry rat sensory neurons exhibit pronounced hyperexcitability. Schwann cells likely contribute to this finding as application of mediators released from cultured Fabry Schwann cells induces spontaneous activity and hyperexcitability in naïve sensory neurons. We examined putative algogenic mediators using proteomic analysis and found that Fabry Schwann cells release elevated levels of the protein p11 (S100-A10) which induces sensory neuron hyperexcitability. Removal of p11 from Fabry Schwann cell media causes hyperpolarization of neuronal resting membrane potential, indicating that p11 contributes to the excessive neuronal excitability caused by Fabry Schwann cells. These findings demonstrate that rats with Fabry disease exhibit sensory neuron hyperexcitability caused in part by Schwann cell release of the protein p11. Graphical Abstract