Current therapies for medulloblastoma, a highly malignant childhood brain tumour, impose debilitating effects on the developing child, and highlight the need for molecularly targeted treatments with reduced toxicity. Previous studies have been unable to identify the full spectrum of driver genes and molecular processes that operate in medulloblastoma subgroups. Here we analyse the somatic landscape across 491 sequenced medulloblastoma samples and the molecular heterogeneity among 1,256 epigenetically analysed cases, and identify subgroup-specific driver alterations that include previously undiscovered actionable targets. Driver mutations were confidently assigned to most patients belonging to Group 3 and Group 4 medulloblastoma subgroups, greatly enhancing previous knowledge. New molecular subtypes were differentially enriched for specific driver events, including hotspot in-frame insertions that target KBTBD4 and ‘enhancer hijacking’ events that activate PRDM6. Thus, the application of integrative genomics to an extensive cohort of clinical samples derived from a single childhood cancer entity revealed a series of cancer genes and biologically relevant subtype diversity that represent attractive therapeutic targets for the treatment of patients with medulloblastoma. Genomic analysis of 491 medulloblastoma samples, including methylation profiling of 1,256 cases, effectively assigns candidate drivers to most tumours across all molecular subgroups. Medulloblastomas are highly malignant brain tumours that develop during childhood. Paul Northcott and colleagues analysed the whole-genome sequences of 491 medulloblastomas in order to characterize the genomic landscape across tumours and identify new drivers and mutational signatures. Their integrative genomic analyses, including methylation profiling of 1,256 medulloblastomas, identifies subgroup-specific driver mutations and suggests additional tumour subtypes. The authors assign driver mutations to a high proportion of the less well characterized Group 3 and Group 4, which together contribute to more than 60% of all medulloblastomas.

Pilocytic astrocytoma, the most common childhood brain tumor, is typically associated with mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway alterations. Surgically inaccessible midline tumors are therapeutically challenging, showing sustained tendency for progression and often becoming a chronic disease with substantial morbidities. Here we describe whole-genome sequencing of 96 pilocytic astrocytomas, with matched RNA sequencing (n = 73), conducted by the International Cancer Genome Consortium (ICGC) PedBrain Tumor Project. We identified recurrent activating mutations in FGFR1 and PTPN11 and new NTRK2 fusion genes in non-cerebellar tumors. New BRAF-activating changes were also observed. MAPK pathway alterations affected all tumors analyzed, with no other significant mutations identified, indicating that pilocytic astrocytoma is predominantly a single-pathway disease. Notably, we identified the same FGFR1 mutations in a subset of H3F3A-mutated pediatric glioblastoma with additional alterations in the NF1 gene. Our findings thus identify new potential therapeutic targets in distinct subsets of pilocytic astrocytoma and childhood glioblastoma.

Medulloblastoma is a highly malignant paediatric brain tumour currently treated with a combination of surgery, radiation and chemotherapy, posing a considerable burden of toxicity to the developing child. Genomics has illuminated the extensive intertumoral heterogeneity of medulloblastoma, identifying four distinct molecular subgroups. Group 3 and group 4 subgroup medulloblastomas account for most paediatric cases; yet, oncogenic drivers for these subtypes remain largely unidentified. Here we describe a series of prevalent, highly disparate genomic structural variants, restricted to groups 3 and 4, resulting in specific and mutually exclusive activation of the growth factor independent 1 family proto-oncogenes, GFI1 and GFI1B. Somatic structural variants juxtapose GFI1 or GFI1B coding sequences proximal to active enhancer elements, including super-enhancers, instigating oncogenic activity. Our results, supported by evidence from mouse models, identify GFI1 and GFI1B as prominent medulloblastoma oncogenes and implicate ‘enhancer hijacking’ as an efficient mechanism driving oncogene activation in a childhood cancer. Focusing on two ill-characterized subtypes of medulloblastoma (group 3 and group 4), this study identifies prevalent genomic structural variants that are restricted to these two subtypes and independently bring together coding regions of GFI1 family proto-oncogenes with active enhancer elements, leading to their mutually exclusive oncogenic activation. Medulloblastoma is a highly malignant paediatric brain tumour. Here the authors focus on two ill-characterized subtypes — group 3 and group 4 — which account for the majority of paediatric cases. They identify prevalent genomic structural variants, which are restricted to these two subtypes, and bring together coding regions of proto-oncogenes, GFI1 and GFI1B, and active enhancer elements leading to oncogene activation. This work identifies 'enhancer hijacking' as an efficient mechanism driving oncogene activation in a childhood cancer.

Abstract The long-term consequences of cancer or cancer therapy on the patients’ immune system years after cancer-free survival remain poorly understood. Here, we have performed an in-depth characterization of the bone marrow ecosystem of multiple myeloma long-term survivors at initial diagnosis and up to 17 years following cancer-free survival. Using comparative single-cell analyses in combination with molecular, genomic and functional approaches, we demonstrate that multiple myeloma long-term survivors display pronounced alterations in their bone marrow microenvironment associated with impaired immunity. These immunological alterations were frequently driven by an inflammatory immune circuit fueled by the long-term persistence or resurgence of residual myeloma cells. Notably, even in the complete absence of any detectable residual disease for decades, sustained changes in the immune system were observed, suggesting an irreversible ‘immunological scarring’ caused by the initial exposure to the cancer and therapy. Collectively, our study provides key insights into the molecular and cellular bone marrow ecosystem of multiple myeloma long-term survivors, revealing reversible and irreversible alterations of the immune compartment, which can serve as diagnostic and predictive tools. Statement of significance Large-scale single-cell profiling of a unique cohort of multiple myeloma long-term survivors uncovered that exposure to cancer and its treatment causes both reversible and irreversible immune alterations associated with impaired immunity. These findings have far-reaching implications for the understanding of long-term immune alterations in cancer, which need to be considered also in the context of immune therapeutic approaches. Furthermore, our study demonstrates how cancer-associated immune trafficking can be used to predict disease re-initiation in the bone marrow, opening new avenues for minimally invasive disease monitoring.

Tissue adaptation is required for regulatory T (Treg) cell function within organs. Whether this program shares aspects with other tissue-localized immune populations is unclear. Here, we analyzed single-cell chromatin accessibility data, including the transposable element (TE) landscape of CD45

Abstract Patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are still waiting for curative treatments. Considering the environmental cause of COPD (e.g., cigarette smoke) and disease phenotypes, including stem-cell senescence and impaired differentiation, we hypothesized that COPD will be associated with altered epigenetic signaling in lung cells. We generated genome-wide DNA methylation maps at single CpG resolution of primary human lung fibroblasts (HLFs) isolated from distal parenchyma of ex-smoker controls and COPD patients, with both mild and severe disease. The epigenetic landscape is markedly changed in lung fibroblasts across COPD stages, with DNA methylation changes occurring predominantly in regulatory regions, including promoters and enhancers. RNA sequencing of matched fibroblasts demonstrated dysregulation of genes involved in proliferation, DNA repair, and extracellular matrix organization. Notably, we identified epigenetic and transcriptional dysregulation already in mild COPD patients, providing unique insights into early disease. Integration of profiling data identified 110 candidate regulators of disease phenotypes, including epigenetic factors. Using phenotypic screens, we verified the regulator capacity of multiple candidates and linked them to repair processes in the human lung. Our study provides first integrative high-resolution epigenetic and transcriptomic maps of human lung fibroblasts across stages of COPD. We reveal novel transcriptomic and epigenetic signatures associated with COPD onset and progression and identify new candidate regulators involved in the pathogenesis of chronic respiratory diseases. The presence of various epigenetic factors among the candidates demonstrates that epigenetic regulation in COPD is an exciting research field that holds promise for novel therapeutic avenues for patients.