The goal of this study was to estimate the cumulative activity of (131)I to be administered to patients with distant metastases from thyroid carcinoma.A total of 444 patients were treated from 1953-1994 for distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: 223 had lung metastases only, 115 had bone metastases only, 82 had both lung and bone metastases, and 24 had metastases at other sites. Treatment consisted of the administration of 3.7 GBq (100 mCi) (131)I after withdrawal of thyroid hormone treatment, every 3-9 months during the first 2 yr and then once a year until the disappearance of any metastatic uptake. Thyroxine treatment was given at suppressive doses between (131)I treatment courses.Negative imaging studies (negative total body (131)I scans and conventional radiographs) were attained in 43% of the 295 patients with (131)I uptake; more frequently in those who were younger, had well-differentiated tumors, and had a limited extent of disease. Most negative studies (96%) were obtained after the administration of 3.7-22 GBq (100-600 mCi). Almost half of negative studies were obtained more than 5 yr after the initiation of the treatment of metastases. Among patients who achieved a negative study, only 7% experienced a subsequent tumor recurrence. Overall survival at 10 yr after initiation of (131)I treatment was 92% in patients who achieved a negative study and 19% in those who did not.(131)I treatment is highly effective in younger patients with (131)I uptake and with small metastases. They should be treated until the disappearance of any uptake or until a cumulative activity of 22 GBq has been administered. In the other patients, other treatment modalities should be used when tumor progression has been documented.

Thyroid ultrasound (US) is a key examination for the management of thyroid nodules. Thyroid US is easily accessible, noninvasive, and cost-effective, and is a mandatory step in the workup of thyroid nodules. The main disadvantage of the method is that it is operator dependent. Thyroid US assessment of the risk of malignancy is crucial in patients with nodules, in order to select those who should have a fine needle aspiration (FNA) biopsy performed. Due to the pivotal role of thyroid US in the management of patients with nodules, the European Thyroid Association convened a panel of international experts to set up European guidelines on US risk stratification of thyroid nodules. Based on a review of the literature and on the American Association of Clinical Endocrinologists, American Thyroid Association, and Korean guidelines, the panel created the novel European Thyroid Imaging and Reporting Data System, called EU-TIRADS. This comprises a thyroid US lexicon; a standardized report; definitions of benign and low-, intermediate-, and high-risk nodules, with the estimated risks of malignancy in each category; and indications for FNA. Illustrated by numerous US images, the EU-TIRADS aims to serve physicians in their clinical practice, to enhance the interobserver reproducibility of descriptions, and to simplify communication of the results.

The aim of clinical practice guidelines is to provide physicians with the best available evidence on particular issues and recommendations for the best standards of care. They help health professionals weigh the benefits and the risks of available diagnostic or therapeutic options. Randomised clinical trial (RCT) data on the management of thyroid cancer (TC) are relatively scarce, and the quality of available evidence is suboptimal. Retrospective analyses of treatment efficacy frequently show favourable outcomes, but it is difficult to discern the extent to which these results are due to the natural history of the disease.

IMPORTANCE Detection of asymptomatic thyroid nodules has increased.Consensus is lacking regarding the optimal follow-up of cytologically proven benign lesions and sonographically nonsuspicious nodules.Current guidelines recommend serial ultrasound examinations and reassessment of cytology if significant growth is observed.OBJECTIVE To determine the frequency, magnitude, and factors associated with changes in thyroid nodule size.DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS Prospective, multicenter, observational study involving 992 consecutive patients with 1 to 4 asymptomatic, sonographically or cytologically benign thyroid nodules.Patients were recruited from 8 hospital-based thyroid-disease referral centers in Italy between 2006 and 2008.Data collected during the first 5 years of follow-up, through January 2013, were analyzed. MAIN OUTCOMES AND MEASURESBaseline nodule growth (primary end point) was assessed with yearly thyroid ultrasound examinations.Size changes were considered significant for growth if an increase of 20% or more was recorded in at least 2 nodule diameters, with a minimum increase of 2 mm.Baseline factors associated with growth were identified.Secondary end points were the sonographic detection of new nodules and the diagnosis of thyroid cancer during follow-up. RESULTSNodule growth occurred in 153 patients (15.4% [95% CI, 14.3%-16.5%]).One hundred seventy-four of the 1567 original nodules (11.1% [95% CI, 10.3%-11.9%])increased in size, with a mean 5-year largest diameter increase of 4.9 mm (95% CI, 4.2-5.5 mm), from 13.2 mm (95% CI, 12.1-14.2mm) to 18.1 mm (95% CI, 16.7-19.4mm).Nodule growth was associated with presence of multiple nodules (OR, 2.2 [95% CI 1.4-3.4]for 2 nodules; OR, 3.2 [95% CI, 1.8-5.6 for 3 nodules; and OR, 8.9 [95% CI, 4.4-18.0]for 4 nodules), main nodule volumes larger than 0.2 mL (OR, 2.9 [95% CI, 1.7-4.9]for volumes >0.2 to <1 mL and OR, 3.0 [95% CI, 1.8-5.1]for volumes Ն1 mL), and male sex (OR, 1.7 [95% CI, 1.1-2.6]),whereas an age of 60 years or older was associated with a lower risk of growth than age younger than 45 years (OR, 0.5 [95% CI 0.3-0.9]).In 184 individuals (18.5% [95% CI, 16.4%-20.9%]),nodules shrank spontaneously.Thyroid cancer was diagnosed in 5 original nodules (0.3% [95% CI, 0.0%-0.6%]).Only 2 had grown.An incidental cancer was found at thyroidectomy in a nonvisualized nodule.New nodules developed in 93 patients (9.3% [95% CI, 7.5%-11.1%]),with detection of one cancer.CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among patients with asymptomatic, sonographically or cytologically benign thyroid nodules, the majority of nodules exhibited no significant size increase during 5 years of follow-up and thyroid cancer was rare.These findings support consideration of revision of current guideline recommendations for follow-up of asymptomatic thyroid nodules.

Abstract Context: BRAF mutations are common in papillary thyroid carcinomas (PTCs). By affecting the expression of genes critically related to the development and differentiation of thyroid cancer, they may influence the prognosis of these tumors. Objective: Our objective was to characterize the expression of thyroid-specific genes associated with BRAF mutation in PTCs. Design/Setting and Patients: We examined the expression of key markers of thyrocyte differentiation in 56 PTCs with BRAF mutations (BRAF-mut) and 37 with wild-type BRAF (BRAF-wt). Eight samples of normal thyroid tissue were analyzed as controls. Quantitative PCR was used to measure mRNA levels for the sodium/iodide symporter (NIS), apical iodide transporter (AIT-B), thyroglobulin (Tg), thyroperoxidase (TPO), TSH receptor (TSH-R), the transcription factor PAX8, and glucose transporter type 1 (Glut1). NIS protein expression and localization was also analyzed by immunohistochemistry. Results: mRNA levels for all thyroid-specific genes were reduced in all PTCs vs. normal thyroid tissues. NIS, AIT-B, Tg, and TPO expression was significantly lower in BRAF-mut tumors than in the BRAF-wt group. Glut-1 transcript levels were increased in all PTCs, and additional increases were noted in BRAF-mut tumors. In both tumor subsets, the NIS protein that was expressed was abnormally retained in the cytoplasm. Conclusion: BRAF V600E mutation in PTCs is associated with reduced expression of key genes involved in iodine metabolism. This effect may alter the effectiveness of diagnostic and/or therapeutic use of radioiodine in BRAF-mut PTCs.

Routine serum calcitonin (CT) measurement in patients with thyroid nodules for diagnosis of medullary thyroid carcinoma (MTC) is controversial.The objective of this study was to evaluate the diagnostic accuracy of systematic CT measurement in non-multiple endocrine neoplasia type 2 patients with nodular thyroid disease.This study was conducted at a national healthcare system hospital (outpatient and inpatient sectors).Consecutive patients with nodular thyroid disease (n = 5817) were studied.Serum CT levels were measured under basal conditions, and when basal values were more than or equal to 20 and less than 100 pg/ml, testing was repeated after pentagastrin stimulation. Basal or stimulated levels more than 100 pg/ml were indication for surgery.Fifteen cases of MTC and seven of C cell hyperplasia (CCH) were identified. MTCs were diagnosed in all patients with basal CT more than 100 pg/ml. The four patients with basal CT more than or equal to 50 and less than 100 pg/ml included two diagnosed with MTC and two with CCH. In 10 patients with basal levels more than or equal to 20 and less than 50 pg/ml, histology confirmed the presence of MTC in four, four others had CCH, and the remaining two were negative for thyroid malignancy. Positive predictive values for basal CT levels in the preoperative diagnosis of MTC were: 23.1% for values more than or equal to 20 pg/ml, 100% for values more than 100 pg/ml, 25% for levels more than or equal to 50 and less than 100 pg/ml, and 8.3% for values more than or equal to 20 and less than 50 pg/ml. Positive predictive values for the pentagastrin test (>100 pg/ml) were 40% in the entire series.CT screening of thyroid nodules is a highly sensitive test for early diagnosis of MTC, but confirmatory stimulation testing is necessary in most cases to identify true positive increases.

Abstract Despite overall good prognosis associated to thyroid cancer (TC), poorly differentiated carcinomas (PDTC) and anaplastic carcinomas (ATC, one of the most lethal human malignancies) represent major clinical challenges. We have shown that the presence of active T172-phosphorylated CDK4 predicts sensitivity to CDK4/6 inhibitory drugs (CDK4/6i) including palbociclib. Here, CDK4 phosphorylation was detected in all well-differentiated TC (n=29), 19/20 PDTC, 16/23 ATC, and 18/21 TC cell lines including 11 ATC-derived ones. The cell lines lacking CDK4 phosphorylation were insensitive to CDK4/6i. RNA-sequencing and immunohistochemistry revealed that tumors and cell lines without phosphorylated CDK4 presented very high p16 CDKN2A levels that were associated with proliferative activity. No RB1 mutations were found in 5 of these 7 tumors. p16/KI67 immunohistochemistry and a previously developed 11-gene signature identified the likely insensitive tumors lacking CDK4 phosphorylation. In cell lines, palbociclib synergized with dabrafenib/trametinib, completely and irreversibly arresting proliferation. The combined drugs prevented resistance mechanisms induced by palbociclib, most notably Cyclin E1-CDK2 activation and a paradoxical stabilization of phosphorylated CDK4 complexes. Our study supports the evaluation of CDK4/6i for ATC/PDTC treatment, including in combination with MEK/BRAF inhibitors.