HN
Hafumi Nishi
Author with expertise in Protein Structure Prediction and Analysis
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(100% Open Access)
Cited by:
283
h-index:
13
/
i10-index:
14
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Phosphorylation in Protein-Protein Binding: Effect on Stability and Function

Hafumi Nishi et al.Dec 1, 2011
A
K
H
Posttranslational modifications offer a dynamic way to regulate protein activity, subcellular localization, and stability. Here we estimate the effect of phosphorylation on protein binding and function for different types of complexes from human proteome. We find that phosphorylation sites tend to be located on binding interfaces in heterooligomeric and weak transient homooligomeric complexes. Analysis of molecular mechanisms of phosphorylation shows that phosphorylation may modulate the strength of interactions directly on interfaces and that binding hotspots tend to be phosphorylated in heterooligomers. Although the majority of complexes do not show significant estimated stability differences upon phosphorylation or dephosphorylation, for about one-third of all complexes it causes relatively large changes in binding energy. We discuss the cases where phosphorylation mediates the complex formation and regulates the function. We show that phosphorylation sites are more likely to be evolutionary conserved than other interfacial residues.
1

Physicochemical, functional, and evolutionary characteristics of protein loop regions in human andEscherichia coliproteomes

Lin Zhang et al.Jun 11, 2023
H
L
Abstract Protein loops often play crucial roles in the formation of binding and enzyme active sites. However, the general structural and biological characteristics of these loops remain unclear. In this study, we investigated protein loop regions on a large scale from structural and evolutionary perspectives. After removing redundancy at the protein chain level, 555,516, 102,901, and 24,818 loops were extracted from the entire PDB, Homo sapiens, and Escherichia coli proteins, respectively. Regardless of whether they were isolated from humans or E. coli , numerous loop sequences tended to be unique among proteins or protein chains. However, loop properties exhibited high similarity or conservation, including length, distance, and stretch. The CATH classification analysis suggested that most loops connected the same superfamily, while the heterogeneity of superfamily context repertoires was not explained at the topology or homologous level. In contrast, the functions of conserved loops between human and E. coli proteins were not consistently conserved, with sequences exhibiting considerable divergence in enrichment. The amino acid composition profiles showed that loops from humans exhibited a preference for serine, whereas E. coli loops had biases for glycine and alanine. Although the amino acid composition was primarily determined by the species, the composition of certain special types of loops clustered separately from other classes, suggesting the existence of conserved loops with complex functions. Collectively, this study provides a detailed overview of protein loops from the structural, functional, and evolutionary perspectives and a vast natural loop repertoire for mining additional information.
8

Elevator motion of chloride ion transporter SLC26A9 induced by STAS domain

Soichi Omori et al.Jul 30, 2023
K
H
Y
S
ABSTRACT The anion exchanger SLC26A9, consisting of the transmembrane (TM) domain and the cytoplasmic STAS domain, plays an essential role in regulating chloride transport across cell membranes. Recent studies have indicated that C-terminal helices block the entrance of the putative ion transport pathway. However, the precise functions of the STAS domain and C-terminal helix, as well as the underlying molecular mechanisms governing the transport process, remain poorly understood. In this study, we performed molecular dynamics simulations of three distinct models of human SLC26A9: full-length (FL), STAS domain removal (ΔSTAS), and C-terminus removal (ΔC), to investigate their conformational dynamics and ion binding properties. Stable binding of ions to the binding sites was exclusively observed in the ΔC model in these simulations. Comparing the FL and ΔC simulations, the ΔC model displayed enhanced motion of the STAS domain. Furthermore, comparing the ΔSTAS and ΔC simulations, the ΔSTAS simulation failed to exhibit stable ion bindings to the sites despite the absence of the C-terminus blocking the ion transmission pathway in both systems. These results suggest that the removal of the C-terminus not only unblocks the access of ions to the permeation pathway but also triggers STAS domain motion, gating the TM domain to promote ions’ entry into their binding site. Further analysis revealed that the asymmetric motion of STAS domain leads to the expansion of the ion permeation pathway within the TM domain, resulting in the stiffening of the flexible TM12 helix near the ion binding site. This structural change in the TM12 helix stabilizes chloride ion binding, which is essential for SLC26A9 elevator motion. Overall, our study provides new insights into the molecular mechanisms of SLC26A9 transport and may pave the way for the development of novel treatments for diseases associated with dysregulated ion transport. SIGNIFICANCE We explored the mechanism by which the human protein SLC26A9 transports chloride in the cell. SLC26A9 is a potential therapeutic target for patients with cystic fibrosis, as by targeting drugs to it, it may be possible to restore chloride ion transport in epithelial cells. To design therapeutic drugs, it is essential to understand how the protein works. Our findings support an elevator-type mechanism, in which chloride ions bind to SLC26A9 inside the cell and are then released by the protein to the extracellular environment. We find that the STAS domain of SLC26A9 has critical roles in binding chloride and induces conformational changes in the transmembrane domain that facilitate chloride transport.
20

Multi-omics profiling reveals phenotypic and functional heterogeneity of neutrophils in COVID-19

Lin Zhang et al.Sep 4, 2023
K
H
L
Abstract Background Accumulating evidence has revealed unexpected phenotypic heterogeneity and diverse functions of neutrophils in several diseases. Coronavirus disease (COVID-19) can alter the leukocyte phenotype based on disease severity, including neutrophil activation in severe cases. However, the plasticity of neutrophil phenotypes and their relative impact on COVID-19 pathogenesis has not been well addressed. This study aimed to identify and validate the heterogeneity of neutrophils in COVID-19 and evaluate the phenotypic alterations for each subpopulation. Methods We analyzed public single-cell RNA-seq, bulk RNA-seq, and human plasma proteome data from healthy donors and patients with COVID-19 to investigate neutrophil subpopulations and their response to disease pathogenesis. Results We identified eight neutrophil subtypes, namely C1–C8, and found that they exhibited distinct features, including activation signatures and multiple enriched pathways. The neutrophil subtype C4 (DEFA1/1B/3+) associated with severe and fatal disease. Bulk RNA-seq and proteome dataset analyses using a cellular deconvolution approach validated the relative abundances of neutrophil subtypes and the expansion of C4 (DEFA1/1B/3+) in severe COVID-19 patients. Cell– cell communication analysis revealed representative ligand-receptor interactions among the identified neutrophil subtypes. Notably, the C4 (DEFA1/1B/3+) fraction showed transmembrane receptor expression of CD45 and CAP1 as well as the secretion of pro-platelet basic protein (PPBP). We further demonstrated the clinical potential of PPBP as a novel diagnostic biomarker for severe COVID-19. Conclusion Our work has great value in terms of both clinical and public health as it furthers our understanding of the phenotypic and functional heterogeneity of neutrophils and other cell populations in multiple diseases.
8

Prediction and Characterization of Disorder-Order Transition Regions in Proteins by Deep Learning

Ziang Yan et al.Jun 11, 2021
+2
S
K
Z
Abstract The biological functions of proteins are traditionally thought to depend on well-defined three-dimensional structures, but many experimental studies have shown that disordered regions lacking fixed three-dimensional structures also have crucial biological roles. In some of these regions, disorder–order transitions are also involved in various biological processes, such as protein-protein interaction and ligand binding. Therefore, it is crucial to study disordered regions and structural transitions for further understanding of protein functions and folding. Owing to the costs and time requirements of experimental identification of natively disordered or transitional regions, the development of effective computational methods is a key research goal. In this study, we used overall residue dependencies and deep representation learning for prediction and reused the obtained disordered regions for the prediction of disorder–order transitions. Two similar and related prediction tasks were combined. Firstly, we developed a novel deep learning method, Res-BiLstm, for residue-wise disordered region prediction. Our method outperformed other predictors with respect to almost all criteria, as evaluated using an independent test set. For disorder-order transition prediction, we proposed a transfer learning method, Res-BiLstm-NN, with an acceptable but unbalanced performance, yielding reasonable results. To grasp underlining biophysical principles of disorder-order transitions, we performed qualitative analyses on the obtained results and discovered that most transitions have strong disordered or ordered preferences, and more transitions are consistent with the ordered state than the disordered state, different from conventional wisdom. To the best of our knowledge, this is the first sizable-scale study of transition prediction. Availability https://github.com/Yanzziang/Transition_Disorder_Prediction Contact kengo@ecei.tohoku.ac.jp
1

Meta-analysis of exhausted CD8+ T cells from Homo sapiens and Mus musculus provides robust targets for immunotherapy

Lin Zhang et al.Jul 5, 2021
H
Y
L
Abstract T cell exhaustion is a state of T cell dysfunction during chronic infection and cancer. Antibody-targeting immune checkpoint inhibitors to reverse T cell exhaustion is a promising approach for cancer immunotherapy. However, the therapeutic efficacy of known immune checkpoint inhibitors remains low. To expand the potential effective targets to reverse T cell exhaustion, a meta-analysis was performed to integrate seven exhaustion datasets caused by multiple diseases in both humans and mice. In this study, an overlap of 21 upregulated and 37 downregulated genes was identified in human and mouse exhausted CD8+ T cells. These genes were significantly enriched in exhaustion response-related pathways, such as signal transduction, immune system processes, and regulation of cytokine production. Gene expression network analysis revealed that the well-documented exhaustion genes were defined as hub genes in upregulated genes, such as programmed cell death protein 1 and cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4. In addition, a weighted gene co-expression analysis identified 175 overlapping genes that were significantly correlated with the exhaustion trait in both humans and mice. This study found that nine genes, including thymocyte selection associated high mobility group box and CD200 receptor 1, were significantly upregulated and highly related to T cell exhaustion. These genes should be additional robust targets for immunotherapy and T-cell dysfunction studies.